Фенофибрат или трайкор что лучше
Трайкор – эффективное средство в предупреждении и лечении микрососудистых осложнений сахарного диабета типа 2
Ученые пришли к выводу, что дело не только в том, что сахарный диабет приводит к повышению риска любого сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) в 3-4 раза по сравнению с теми, кто не болеет СД типа 2, но что сам по себе диабет связан с повышенной смертностью. Повышая смертность особенно среди женщин, диабет приводит к потере «женского иммунитета» от ССЗ (1, 2). Дебаты по поводу того, считать ли диабет эквивалентом риска заболевания коронарных сосудов, продолжаются до настоящего времени.
Исследование, проведенное в Финляндии, показало, что лица с диабетом, не имеющие в анамнезе инфаркта миокарда, подвержены такому же риску смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), как и лица, не страдающие диабетом, но с инфарктом миокарда в анамнезе (3). Подобное увеличение риска ССЗ присутствует и у пациентов с метаболическим синдромом (МС), для которого характерно нарушение толерантности к глюкозе и развитие явного диабета.
Висцеральное ожирение, столь характерное для МС и СД типа 2, в своей основе имеет инсулинорезистентность, которая в свою очередь способствует повышению артериального давления, окислительному стрессу, дисфункции эндотелия – факторам, способствующим поражению сосудов. Поражение сосудов при СД (диабетические ангиопатии) включает в себя поражение крупных артерий (макроангиопатия), капилляров, артериол и венул (микроангиопатия). В последние годы очень широко освещены в печати и на конференциях диабетические макроангиопатии с фатальными и не фатальными исходами и в меньшей степени – диабетические микроангиопатии. К микроангиопатиям относят ретинопатию и нефропатию. Кроме того, в отдельную группу выделяют поражение нервной системы – диабетическую нейропатию (11).
Одним из грозных сосудистых осложнений сахарного диабета является ретинопатия. Диабетическая ретинопатия (ДР) выявляется довольно часто и тесно коррелирует с длительностью заболевания. ДР может стать причиной слепоты у 15-20% больных, причем зачастую независимо от степени компенсации углеводного обмена.
У больных СД типа 2 частота ДР колеблется в пределах 25-30% и зависит также от декомпенсации углеводного обмена, плохо контролируемой артериальной гипертензии и ожирения. Статистика показывает, что за последние годы увеличилось число больных диабетом, которым необходимо проведение витрэктомии, показаниями для которой являются тракция или тракция с отслойкой сетчатки, а также пролиферация с выраженной неоваскуляризацией. Причиной новообразования сосудов является прогрессирующая ишемия сетчатки. Гистологически поражение сосудов сетчатки включает все признаки, общие для диабетической микроангиопатии любой локализации: изменение структуры и утолщение базальной мембраны, снижение жизнеспособности и пролиферацию эндотелиальных клеток, явления дегенерации и потерю перицитов, развитие микроаневризм и ухудшение состояния сосудов (11).
Другим проявлением диабетической микроангиопатии является диабетическая нефропатия, распространенность которой, так же как и ретинопатии, зависит от длительности заболевания и степени компенсации углеводного обмена. Диабетический гломерулосклероз, сочетающийся с нефросклерозом, является основной причиной развития хронической почечной недостаточности и смерти от уремии. Один из трех пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе по поводу диабетической нефропатии, уремии, является больным СД типа 2. Хотя соотношение больных СД типа 1 и 2 с почечной недостаточностью составляет 9,5 : 1, подвергаются лечению диализом преимущественно больные СД типа 2, так как из каждых 100 больных, находящихся на диализе, у 95 имеется СД типа 2 и лишь у 5 больных – СД типа 1. Диабетическая нефропатия в течение 10-15 лет после манифестации СД протекает латентно и затем на протяжении многих лет проявляется небольшой или умеренно выраженной протеинурией.
Немаловажную роль в патогенезе сосудистых осложнений диабета отводится нарушению метаболизма липидов. Как при СД типа 2, так и при МС наблюдается атерогенная дислипидемия с повышением уровня триглицеридов (ТГ), снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и умеренным повышением липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).
Учитывая, что гипергликемия является одним из основных факторов патогенеза ангиопатий, профилактика и лечение сосудистых осложнений заключается в строгой компенсации сахарного диабета. Большое внимание следует уделять нормализации АД (в частности, систолического), постпрандиальной гипергликемии, ибо скорость прогрессирования сосудистых осложнений диабета напрямую зависит в том числе от них.
В последнее время возросла роль гиполипидемической терапии, понижающей уровень липидов и снижающей риск сосудистых осложнений диабета. Большинство больных СД типа 2 в США и Европе получают статины, учитывая наличие дислипидемии. В нашей стране процент больных СД типа 2, находящихся на статинах, невелик. В то же время мы располагаем данными, что даже агрессивное снижение ЛПНП максимальными дозами статинов не устраняет кардиоваскулярный риск. В США более 2/3 пациентов на статинах с кардиоваскулярными заболеваниями имеют низкий уровень ЛПВП, несмотря на агрессивную тактику по достижению целевого уровня ЛПНП (£ 1,8 ммоль/л). Таким образом, можно говорить о минимальном влиянии на ТГ и отсутствии влияния на ЛПВП даже высоких доз статинов. Между тем повышенный уровень ТГ (> 1,7 ммоль/л) типичен для 50% взрослого населения с предшествующими кардиоваскулярными заболеваниями.
Исследование TNT (4) определило, что несмотря на интенсивное снижение ЛПНП высокими дозами аторвастатина, в 8 раз превышающими среднетерапевтические, кардиоваскулярный риск был снижен дополнительно лишь на 22%. В то же время в исследовании FIELD (5) был показан терапевтический потенциал фенофибрата в снижении сосудистых осложнений сахарного диабета типа 2 (12). Лечение фенофибратом привело к выраженному снижению уровня свободных жирных кислот и триглицеридов. В исследовании DAIS, разработанном для исследования эффекта лечения фенофибратом на ангиографическое прогрессирование заболевания коронарных сосудов, показано, что размеры липопротеидов низкой плотности увеличились, а уровень холестерина ЛПНП уменьшился (6, 7). Эти данные демонстрируют явный антиатерогенный эффект фенофибрата – Трайкора. Трайкор является агонистом ядерных рецепторов PPARa и оказывает комплексное действие, восстанавливая работу клеточных рецепторов PPARa, которые нормализуют метаболизм липидов, в то время как статины – ингибируют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, который участвует в синтезе холестерина.
Активируя PPARa, фенофибрат улучшает микроциркуляцию, действуя на различные типы клеток. Действуя на гладкомышечные клетки, Трайкор способствует ремоделированию сосудов, воздействуя на эндотелиальные клетки (рисунок 1), угнетает синтез таких мощных вазоконстрикторов, как ангиотензин II и эндотелин-1, а влиянием на макрофаги подавляет продукцию провоспалительных цитокинов VEGF (сосудистый эндотемиальный фактор роста), IL-6, IL-1β, TNF-α.
Интерес к фенофибрату усилился в связи с возможным влиянием его на микроангиопатии при СД типа 2. В результате не способности клеток эндотелия капилляров сетчатки, периферических нервов (нейроны, клетки Шванна) и почек (мезангиальные клетки) регулировать уровень глюкозы в межклеточном пространстве, при СД типа 2 возникает длительная гипергликемия. Персистирующая гипергликемия (рисунок 2) ведет к окислительному стрессу, воспалению, нарушению проницаемости сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции, которая в конечном итоге приводит к диабетическому поражению этих тканей.
Выше упомянутое исследование FIELD (5) продемонстрировало 37% снижение необходимости лазерной терапии сетчатки у пациентов с диабетической ретинопатией (рисунок 3). К патологическим признакам ДР относится образование капиллярных микроаневризм, микротромбозы капилляров сетчатки с последующей ишемией и неоваскуляризацией, а также пролиферацией фиброзной ткани. Поскольку выраженность экссудации в сетчатку зависит от уровня холестерина (8), гиполипидемическая терапия может быть полезной.
Исследование подтвердило, что лечение фибратами более чем на 50% снижает тяжесть выраженности экссудации в сетчатку. Снижение на 37% необходимости лазерной фотокоагуляции сетчатки объясняется непосредственным воздействием фенофибрата на дисфункцию эндотелия, независимо от уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), независимо от уровня липидов плазмы или незначительного снижения АД.
Трайкор напрямую восстанавливает активность альфа-рецепторов в ядрах клеток эндотелия капилляров сетчатки. В результате этого восстанавливается нормальная работа клеток и снижается патологическая трансформация сосудистой стенки. При этом снижается воспаление, в том числе в клетках эндотелия, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов (рисунок 4). Также снижается активность фермента альдозоредуктазы, то есть снижается продукция сорбитола, который вызывает отек клеток. Сорбитол образуется прежде всего в инсулинонезависимых клетках, поэтому сетчатка и нейроны повреждаются наиболее быстро.
Под влиянием Трайкора снижается гиперкоагуляция через активацию ядерных рецепторов в тромбоцитах и подавляется активность NF-KB (нуклеарный фактор каппа би), активация которого приводит к гипоксии и началу пролиферации сосудов.
Исследования HPS и CARDS показали, что статины не снижают риск развития микрососудистых осложнений СД типа 2 (рисунок 5), в то время как фенофибрат снижает прогрессирование ретинопатии на 79%. Интересен тот факт, что фенофибрат был одинаково эффективен у пациентов с диабетом как с исходной ретинопатией, так и при ее отсутствии в начале исследования.
Хорошо известен факт тесной корреляции диабетической ретинопатии с диабетической нефропатией (ДН). Повышение скорости экскреции альбумина и/или снижение скорости клубочковой фильтрации являются ранними проявлениями нарушения функции почек при СД типа 2 и служат предвестниками явной нефропатии, сердечно-сосудистой патологии и смертности (9). Кроме того, высокое артериальное давление, дислипидемия, продолжительность диабета и плохой контроль гликемии являются важными факторами риска для ДН (9, 10).
Таким образом, в предупреждении прогрессирования ДН важное место занимают контроль гликемии, АД и, как показали недавние исследования, лечение дислипидемии, в частности снижение гипертриглицеридемии и повышение уровня ЛПВП. Доказательством положительной роли фенофибрата в снижении риска развития ДН является снижение скорости возникновения и прогрессирования микроальбуминурии, выявленное в исследованиях DAIS (6) и FIELD (5). Фенофибрат влияет на течение ДН через модулирование ядерных рецепторов PPARa. В настоящее время обнаружена выраженность PPARa в проксимальных канальцах и мезангиальных клетках почек. Кроме того, PPARa играют важную роль в метаболических процессах почек. В исследовании FIELD фенофибрат снизил риск нефропатии на 18%, ее регрессию на 14%, а прогрессирование альбуминурии замедлил также на 14%.
В докладе, сделанном на Американской диабетологической ассоциации по результатам исследования фенофибрата, было отмечено, что лечение им снижает риск развития сенсорной нейропатии на 48%.
В сентябре 2008 года в Риме прошел съезд Европейской ассоциации по исследованию сахарного диабета (EASD), где были представлены данные о снижении при лечении фенофибратом нетравматических ампутаций по причине диабетической стопы на 47%.
В отличие от микронизированных фибратов, частицы которых имеют размеры от 5000 до 15 000 нм, Трайкор создан по технологии NanoCrystal и имеет частицы размером 400 нм. Биодоступность Трайкора не зависит от приема пищи, в то время как для микронизированного фибрата биодоступность при приеме пищи ухудшается на 35%.
Таким образом, преимущество нанотехнологии NanoCrystal позволяет принимать минимальную дозу Трайкора независимо от приема пищи и времени суток. При этом наблюдается максимальная биодоступность и безопасность, полная абсорбция из ЖКТ. Препарат принимается в виде 1 таблетки 1 раз в сутки и подбора дозировки не требует.
Интересующий врачей вопрос о возможности комбинации статина с фибратом прокомментировал профессор Альберто Замбон, директор центральной лаборатории липопротеидов Центра профилактики и лечения атеросклероза Падуанского Университета (Италия), обсуждая результаты исследования FIELD. Он заявил: «Назначение фенофибрата на фоне терапии статинами может предоставить дополнительную пользу для сокращения общего количества сердечно-сосудистых событий при диабете типа 2».
Таким образом, фенофибрат – первый гиполипидемический препарат, который продемонстрировал способность предотвращать как макрососудистые, так и микрососудистые осложнения у пациентов с СД типа 2 и оптимальный гликемический контроль. Трайкор оказался эффективным как при первичной, так и при вторичной профилактике, а также вне зависимости от наличия дислипидемии на начальном этапе.
В России появилсяТрайкор ® 145 МГ – уникальный препарат, который лечит осложнения диабета типа 2
В России появилсяТрайкор ® 145 МГ – уникальный препарат, который лечит осложнения диабета типа 2
Компания «Солвей Фарма» сообщает о начале продаж препарата Трайкор 145 в Российской Федерации с 10 сентября 2008 года. Препарат Трайкор® является фенофибратом третьего поколения и создан совместно с компанией Elan с использованием нанотехнологии NanoCrystal для максимальной эффективности и безопасности.
Производство Трайкора® осуществляется в городе Корк, Ирландия, под контролем FDA, так как Трайкор широко применяется в США для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Проведенные исследования показали, что применение Трайкора у пациентов с сахарным диабетом 2 типа позволяет максимально снизить прогрессирование осложнений этого заболевания.
Трайкор® выпускается в таблетках по 145 мг и назначается по 1 таблетке 1 раз в сутки в любое удобное для пациента время. Подбора или увеличения дозировки не требуется. Делить таблетку также нельзя, так как в ней содержится оптимальная суточная дозировка препарата в виде наночастиц.
Оценка эффективности Трайкора дана международными экспертами в области диабета:
Профессор, президент Европейского общества по атеросклерозу Жан Шарль Фрушар, прокомментировал: «Благоприятные эффекты фенофибрата проявляются независимо от степени гликемического контроля, уровней липидов крови и артериального давления. В связи с этим на фенофибрат возлагаются большие надежды в плане эффективной и безопасной лекарственной терапии, позволяющей замедлить прогрессирование диабетической ретинопатии и снизить потребность в лазерной коагуляции сетчатки у пациентов с СД 2 типа, которые, в конечном счете, полностью теряют зрение в результате микрососудистых повреждений, вызванных диабетом.
Профессор Энтони Кич, главный исследователь FIELD, Университет кардиологии и эпидемиологии в г.Сидней, Австралия, отметил:
«Благоприятные эффекты фенофибрата при диабетической ретинопатии: являются уникальными, поскольку ни один другой препарат достоверно не продемонстрировал клинически значимых эффектов при диабетическом поражении глаз, которые проявляются у различных категорий пациентов.
Эффекты фенофибрата проявляются уже на раннем этапе лечения и были установлены при обоих типах диабетической ретинопатии, а также у пациентов как с ретинопатией в анамнезе, так и без этого осложнения».
Профессор офтальмологии Поль Митчел, г Сидней, сказал:
«Лазерная коагуляция сетчатки с целью предупреждения патологического образования сосудов сопровождается точечным разрушением здоровой ткани глаза. В результате этого уменьшается поле зрения и может ухудшаться острота зрения у пациента. Я считаю, что все пациенты с СД 2 типа и ретинопатией на ранней стадии нуждаются в терапии фенофибратом. Необходимо особо отметить, что фенофибрат снижает прогрессирование диабетической ретинопатии, которая без приема фенофибрата в дальнейшем потребует проведения лазерной терапии. Таким образом, фенофибрат отвечает на чрезвычайно неудовлетворенную потребность в эффективном лечении пациентов с диабетом.
Вильям Вирджил Браун, профессор, руководитель отдела метаболизма, г Атланта, США, подытожил:
«Результаты исследования FIELD настолько убедительны, что я уверен в том, что у нас есть новая стратегия эффективного и безопасного лечения диабетической ретинопатии, особенно у пациентов с ранними признаками этого осложнения».
Трайкор : инструкция по применению
Состав
Описание
Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с надписью «145» на одной стороне, и логотипом «FOURNIER» на другой стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические средства. Фибраты. Код ATX: С10АВ05.
Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, липидмодифицирующие эффекты которого в организме человека опосредованы активацией α-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARα).
Через активацию PPARα фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных частиц, богатых триглицеридами (ТГ), путем активации липопротеинлипазы и уменьшения образования апопротеина СIII. Активация PPARα также вызывает увеличение синтеза апопротеинов AI и АII.
Вышеупомянутые эффекты фенофибрата на липопротеины приводят к уменьшению фракций очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП), которые содержат апопротеин В, и увеличению фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые содержат апопротеины AI и АII.
Кроме того, путем модуляции синтеза и катаболизма фракций ЛПОНП, фенофибрат увеличивает клиренс ЛПНП и уменьшает количество мелких плотных ЛПНП, уровень которых повышен при атерогенном липопротеиновом фенотипе, распространенном нарушении у пациентов с риском развития ишемической болезни сердца.
У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых уровень ХС ЛПНП снижался на 20-35%, применение фенофибрата приводило к снижению соотношений: общий ХС/ХС ЛПВП, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и апо В/апо AI, являющихся маркерами атерогенного риска.
Во время терапии фенофибратом экстраваскулярные отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы) могут значительно уменьшаться или даже полностью исчезать.
У пациентов с повышенными уровнями фибриногена, при применении фенофибрата, отмечалось значительное снижение этого показателя, также как и у пациентов с повышенными уровнями липопротеина (а). Фенофибрат снижает уровни других маркеров воспаления, таких как С-реактивный протеин.
Урикозурическое действие фенофибрата, которое приводит к снижению уровня мочевой кислоты приблизительно на 25 %, следует считать дополнительным благоприятным эффектом препарата у пациентов с дислипидемией и гиперурикемией.
В исследованиях на животных и в клинических исследованиях показано, что фенофибрат оказывает антиагрегационное влияние на тромбоциты, которое продемонстрировано в уменьшении агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, арахидоновой кислотой и адреналином.
Максимальные концентрации в плазме крови (Сmах) достигаются через 2-4 часа после перорального приема препарата. При постоянном применении у всех пациентов поддерживаются стабильные концентрации в плазме крови.
В отличие от предыдущих препаратов фенофибрата, прием пищи не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови и уровень общего воздействия препарата, который содержит наночастицы фенофибрата. Поэтому препарат Трайкор®, в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и содержащих 145 мг фенофибрата в виде наночастиц, можно применять независимо от приема пищи.
Исследование влияния пищи, в котором новую лекарственную форму фенофибрата (таблетки 145 мг) принимали здоровые мужчины и женщины натощак и во время приема пищи с высоким содержанием жира, показало, что прием пищи не влияет на показатели всасывания (AUC и Сmах) фенофиброевой кислоты.
Фенофиброевая кислота хорошо связывается с альбуминами плазмы крови (более 99%). Метаболизм и выведение
Препарат выводится преимущественно с мочой. Практически полностью препарат выводится в течение 6 дней. Фенофибрат в основном выводится в форме фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. У пациентов пожилого возраста общий клиренс фенофиброевой кислоты не изменяется.
Исследования кинетики после применения однократной дозы и при постоянном приеме показали, что препарат не аккумулируется в организме. Фенофиброевая кислота не выводится с помощью гемодиализа.
Период полувыведения фенофиброевой кислоты из плазмы крови составляет приблизительно 20 часов.
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, по сравнению со здоровыми субъектами, повышается экспозиция фенофиброевой кислоты и наблюдается кумуляция при многократном приеме. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек Трайкор® не рекомендуется.
При нарушении функции почек легкой и средней степени, необходимо назначать более низкую дозу препарата.
Нарушение функции печени
Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Показания к медицинскому применению
Препарат Трайкор® показан как дополнение к диете и другим немедикаментозным методам лечения (напр., физическим упражнениям, снижению массы тела) при следующих состояниях:
тяжелая гипертриглицеридемия, с или без низкого уровня холестерина ЛПВП;
смешанная гиперлипидемия, при наличии противопоказаний к применению статинов или непереносимости статинов;
смешанная гиперлипидемия, у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, дополнительно к статину, при отсутствии адекватного контроля уровня триглицеридов и холестерина ЛПВП.
Способ применения и дозировка
Эффективность терапии следует контролировать путем определения уровня липидов в сыворотке крови. Если после нескольких месяцев терапии (например 3 месяца), адекватный эффект не достигнут, следует рассмотреть возможность назначения дополнительных или других методов лечения.
В случае пропуска очередной дозы, следующую дозу следует принять в обычное время на следующий день. Нельзя принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной.
Пациенты пожилого возраста
Для пожилых пациентов без почечной недостаточности рекомендуется обычная доза для взрослых.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения фенофибрата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены из-за отсутствия данных. Поэтому применение фенофибрата не рекомендуется у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек необходимо назначать более низкую дозу. При хронических заболеваниях почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин), если препарат в меньшей дозировке является доступным, лечение следует начинать с одной капсулы препарата (100 мг) в обычной лекарственной форме или с одной капсулы препарата (67 мг) в микронизированной лекарственной форме 1 раз в сутки. Если препарат в меньшей дозировке недоступен, прием фенофибрата не рекомендован.
Фенофибрат противопоказан к применению пациентам с хроническими заболеваниями почек тяжелой степени (клиренс креатинина