Тафинлар и мекинист 3 месяца приема что дальше
Адъювантная терапия меланомы. Тафинлар+Мекинист. Результаты КИ COMBI-AD
11.09.2017 LUGANO-MADRID — Комбинированная целевая адъювантная терапия с помощью Тафинлара (дабрафениба) и Мекиниста (траметиниба) удваивает выживаемость без рецидива у пациентов со стадией III BRAF-мутантной меланомы, согласно последним результатам исследования COMBI-AD, представленного на конгрессе ESMO 2017 в Мадриде и опубликован в журнале New England Journal of Medicine
«Не существует стандарта ухода за адъювантной терапией меланомы III стадии», — сказал ведущий COMBI-AD Аксель Хаушильд, профессор дерматологии, Кильский университет, Киль, Германия. «Интерферон одобрен для этой ситуации, но улучшает относительную выживаемость без рецидива всего на 20% по сравнению с плацебо».
Предыдущие исследования III фазы показали, что комбинация дабрафениба и траметиниба улучшает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования и хорошо переносится у пациентов с продвинутой, неоперабельной метастатической мутацией BRAF.
COMBI-AD является первым клиническим испытанием целенаправленной терапии адъювантной терапии меланомы III стадии. У всех пациентов была мутация BRAF — у 91% была мутация V600E, а у 9% была мутация V600K, которая является типичным распределением в клинической практике. У пациентов были метастазы в лимфатические узлы, которые были полностью вырезаны. Первичной конечной точкой исследования было продление безрецидивной выживаемости.
Это двойное слепое исследование рандомизировало 870 пациентов 1: 1 для комбинированной терапии с ингибитором BRAF Тафинлар (дабрафениб) и ингибитором MEK (траметиниб) в сравнении с подходящими плацебо. Пациентов лечили в течение 12 месяцев.
Испытание соответствовало его первичной конечной точке. При медианном наблюдении за 2,8 года комбинированная терапия значительно уменьшала риск рецидива заболевания или смерти на 53% по сравнению с плацебо (отношение рисков [HR], 0,47, доверительный интервал 95%, 0,39-0,58). Непрерывная выживаемость с комбинированной терапией наблюдалась во всех подгруппах пациентов.
Комбинированное лечение также показало преимущество во вторичных конечных точках, включая общую выживаемость (HR, 0,57), отдаленную выживаемость без метастазов (HR, 0,51) и свободу от рецидива (HR, 0,47).
«Это лучшие результаты, которые когда-либо были показаны для лечения адъювантом в меланоме III стадии», — сказал Хаушильд. «Комбинированное лечение дабрафенибом и траметинибом более чем удвоило время безрецидивного выживаемости по сравнению с плацебо, а улучшение общей выживаемости также было впечатляющим».
У 97% пациентов в группе было неблагоприятное событие любого вида, а у 41% были серьезные (3/4) побочные эффекты, по сравнению с 88% и 14% с плацебо, соответственно. Около четверти (26%) пациентов в комбинации пришлось прекратить лечение из-за побочных эффектов против 3% при плацебо.
«Количество прекращений лечения было немного выше, чем в исследованиях пациентов с меланомой IV стадии», — сказал Хаушильд. «Это может быть из-за того, что у 90% пациентов не было прогрессирующего заболевания и лечились в течение запланированного полного года. Чем дольше пациенты проходят лечение, тем больше вероятность того, что они будут иметь побочные явления. Но не было никаких новых токсических эффектов по сравнению с теми, которые уже наблюдались при болезни IV стадии, и в целом мы можем сказать, что лечение было хорошо переносимым ».
«Это практика, меняющая результаты. Комбинация Тафинлара (дабрафениба) и Мекиниста (траметиниба) является новым и очень эффективным вариантом лечения адъювантом у пациентов с высокой степенью риска меланомы ».
Комментируя результаты, д-р Оливье Мичилин, руководитель персонализированной аналитической онкологии, Лозанна, Швейцария, координатор факультета меланомы ESMO, сказал: «Мы много лет пытаемся разработать адъювантную терапию для меланомы. Интерферон привел к минимальной пользе и высокой токсичности и не получил широкого распространения. Первой революцией был Ервой (ипилимумаб), который улучшал выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с плацебо. Представленный на конгрессе ESMO 2016, это был первый большой прорыв в настройке адъюванта. Однако режим ипилимумаба, используемый в этом исследовании, довольно токсичен » (и НЕРЕАЛЬНО дорог! прим Дядя Вадик).
«Интерферон и Ервой (ипилимумаб) являются иммунотерапией, но COMBI-AD является первой пробной отчетностью об использовании целенаправленной (таргетной) терапии в адъювантной среде для меланомы», — продолжил Мичилин. «Улучшения в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости очень важны, делая это новое лечение привлекательным вариантом для пациентов с мутациями BRAF, которые составляют около половины населения меланомы. Различные профили токсичности между иммунотерапией и целенаправленной терапией будут учитываться в решениях, которые необходимо использовать ».
Он заключил: «И ипилимумаб, и комбинация Тафинлара (дабрафениба) и Мекиниста (траметиниба) улучшили общую выживаемость по сравнению с плацебо. Теперь нам нужно определить, какая адъювантная стратегия лучше всего подходит для пациента, и факторинг также предстоящих результатов блокады PD-1 в этой ситуации ».
В той же сессии ESMO последние результаты будут представлены в рандомизированном исследовании BRIM8 адъюванта Зелборафом (вемурафенибом) у пациентов с удаленной хирургическим путем меланомой с BRAF мутацией и с высоким риском рецидива. Препарат ранее показал устойчивую клиническую активность в BRA (это уже тоже имеется в интернетах, правда не совсем понятно — почему Тафинлар брали вместе с Мекинистом, что логично, а Зелбораф в виде монотерапии)
Лечение таргетными препаратами
Когда назначаются таргетные препараты? Как они работают? Есть ли у них побочные эффекты? Рассказывает специалист
Буйнякова Анна Игоревна
Онколог-химиотерапевт, к.м.н., врач высшей категории, врач паллиативной медицины
За последнее десятилетие в лечении онкологических пациентов был получен значительный прорыв.
Эра химиотерапии претерпела важные изменения. Раньше назначение противоопухолевой терапии основывалось на главных фенотипических характеристиках, таких как: локализация первичной опухоли, гистологический тип и степень ее дифференцировки, общее состояние больного, характер распространения опухолевого процесса и т.д.
К существенным недостаткам химиотерапии следует отнести ограниченную эффективность цитостатиков; диапазон их активности колеблется от 20 до 80%.
Максимальная эффективность наблюдается у ограниченной группы препаратов, таких как Таксаны, производные и препараты Платины. Поэтому сегодня в помощь врачу и пациенту есть препараты таргетной терапии.
Появление новых эффективных препаратов для лечения пациентов с онкологическим диагнозом расширяет возможности терапии. Сегодня мы используем комбинации определенных таргетных и химиопрепаратов, имеющих разные точки приложения, но обладающих высоким синергизмом противоопухолевого действия.
На все эти части рецептора в той или иной форме воздействуют таргетные препараты, блокируя или разрушая их. Так погибает опухолевая клетка.
Выключение функции рецептора возможно за счет блокирования экстрацеллюлярной части рецептора моноклональными антителами или ингибирования активности тирозинкиназы С.
Пришло время признать, что таргетные препараты в онкологии как в монорежиме, так и в комбинации с химиотерапией могут обладать высокой противоопухолевой активностью.
Но наряду с этим нормальные ткани также могут экспрессировать аналогичные рецепторы, в связи с чем может наблюдаться ряд побочных эффектов, отличных от наблюдаемых при стандартной химиотерапии. Но этого не стоит бояться, так как все побочные эффекты лечения известны, тщательно изучены и успешно корректируются либо снижением дозы, либо индивидуальным назначением симптоматической терапии.
Некоторое таргетные препараты при раке выпускаются в таблетированной форме, что очень удобно для применения на дому и для коррекции дозировки с целью контроля побочных реакций.
Как работают таргетные препараты при раке?
Вторая группа препаратов распознает и блокирует нерецепторные антигены на поверхности опухолевых клеток.
На все эти механизмы действуют препараты таргетной терапии.
Таким образом, совершенно очевидно, что эмпирический подход к выбору противоопухолевой терапии устаревает.
Новые знания о функционировании опухолевой клетки, выявление мишеней для воздействия лекарственных препаратов, недостаточная эффективность цитостатиков мотивируют к поиску путей индивидуализации специфической терапии на основе молекулярных маркеров.
Новые таргетные препараты при раке
У онкологов появляются новые терапевтические возможности. Продолжают регистрироваться новые таргетные препараты при раке, но вместе с тем появляются и новые показания для применения уже зарегистрированных, известных таргетов.
Как правило, таргетные препараты в онкологии применяются до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.
Побочные эффекты от лечения таргетными препаратами
Почему возникают нежелательные эффекты? Стоит ли их бояться? Возможно ли контролировать побочные эффекты от лечения таргетными препаратами?
Побочные реакции, как правило, для большинства таргетных препаратов известны, так как мишени-рецепторы имеются и в здоровых клетках, но здоровые клетки обладают успешным механизмом защиты от токсических воздействий проводимого лечения.
При первичном обращении в нашу клинику онколог подробно информирует о всех нежелательных эффектах конкретного таргетного препарата.
Также лечащий врач-онколог всегда оценивает перед назначением лечения состояние пациента, в совокупности оценивает возможности по переносимости таргетной терапии и уже при первом введении может скорректировать необходимую дозировку таргетного препарата.
Таргетные препараты при раке молочной железы
В нашей клинической практике активно используется весь спектр таргетных препаратов, используемых при раке молочной железы, включая Герцептин (Трастузумаб), Перьета (Пертузумаб), Кадсила (Трастузумаб Эмтанзин).
Таргетные препараты при раке кишечника
1. Афлиберцепт (Залтрап)
Афлиберцепт применяется у пациентов с метастатическим колоректальным раком, резистентным к химиотерапии Оксалиплатином или прогрессирующими после ее применения.
Залтрап сохраняет свою эффективность, если ранее применялся Бевацизумаб (Авастин) с целью усиления эффекта оксалиплатинсодержащей химиотерапии в 1-й линии метастатического рака кишечника.
Афлиберцепт применяется в комбинации с иринотеканом, фторурацилом и кальция фолинатом в схеме FOLFIRI. Данная схема позволяет значимо увеличить выживаемость больных раком кишечника, несмотря на неудовлетворительную эффективность применения Оксалиплатина или Оксалиплатина с Бевацизумабом.
2. Регорафениб (Стиварга)
Основной механизм действия препарата Регорафениб направлен против многочисленных протеинкиназ и подавляет 3 важнейших фактора развития опухоли: онкогенез, рост сосудов в опухоли (ангиогенез) и микроокружение опухоли, то есть против сосудистого эндотелиального фактора роста (VGFR) и против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).
Стиварга применяется в качестве монотерапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые получали химиотерапию фторпиримидинами с недостаточным эффектом или препараты данной группы были им противопоказаны. Препарат показан при отсутствии мутаций KRAS, NRAS, то есть при «диком» типе опухоли кишечника.
Стиварга выпускается в удобной для приема таблетированной форме, что значительно облегчает корректировку дозы при побочных явлениях.
Регорафениб достоверно увеличивает общую выживаемость пациентов с раком кишечника, независимо от статуса мутации KRAS.
Неоспоримое преимущество Регорафениба в том, что он способен восстанавливать чувствительность опухоли к химиотерапии, поэтому после лечения Стиваргой и при удовлетворительном состоянии пациента возможно назначить следующие линии химиотерапии, что увеличивает продолжительность жизни пациента.
Новые таргетные препараты при раке легких
Мы имеем большой опыт применения таргетных препаратов в лечении разных опухолей и добились значительных успехов в терапии метастатического рака. Пациенты нашей клиники получают самое современное, качественное и комфортное лечение.
Узнайте больше о возможностях лечения в вашем случае. Запишитесь на консультацию онколога по телефонам клиники: +7 (812) 952-83-73, +7 (812) 318-59-90.
Адъювантная терапия меланомы. Тафинлар и Мекинист. Итог пятилетнего наблюдения.
COMBI AD. В исследовании приняли участие 870 пациентов с полностью удаленной меланомой кожи 3 стадии с мутацией BRAF V600E или V600K. Пациенты прошли резекцию за 12 недель или раньше до рандомизации и не получали предшествующей системной терапии.
12 месяцев (как и положено в соответствии с КР) 438 пациентов получали комбинацию из 150 мг (мг) тафинлара два раза в день и 2 мг макиниста один раз в день. Оставшиеся 432 бедолаги в группе плацебо получали две красивенькие таблетки плацебо.
Предыдущие данные, за 2,8 года, показали, что комбинация из двух препаратов имела трехлетний уровень RFS (выживаемость без прогрессирования) 58% по сравнению с 39% в группе плацебо (19%). Общая выживаемость (ОС) или продолжительность выживания с начала лечения через три года составила 86% в группе лечения и 77% в группе плацебо (9%).
Результаты, представленные в ходе ASCO 2020, включали данные пятилетнего наблюдения, которые показали, что в группе Tafinlar / Mekinist частота RFS за четыре и пять лет составила 55% и 52% соответственно. В группе плацебо показатели RFS составляли 38% и 36%. (т.е. за 5 лет разница сократилась до 16%)
Но это все средние значения. Разбивка по стадиям гораздо интереснее:
— у пациентов со стадией 3А RFS в течение четырех лет составляло 72% при комбинации из двух препаратов по сравнению с 62% при приеме плацебо. Через пять лет RFS составляла 65% и 58% соответственно (7%);
— пятилетний показатель RFS также благоприятствовал лечению у пациентов со стадией 3B, на уровне 55% против 34% (21%);
— у пациентов со стадией 3C RFS в течение пяти лет составляло 45% в группе Tafinlar / Mekinist и 29% в группе плацебо (16%).
Это вся новость, НО, как обычно есть вишенка на торт 🙂
COMBI AD
ВИШЕНКА НА ТОРТ, или о том, как вруть официальные источники
Публикация про COMBI AD в 2017г. На сайте ESMO
На основе этой корявой публикации я писал в 2017г пост:
Публикация про COMBI AD в 2020г. На сайте Curetoday
Предыдущие данные, при медиане наблюдения 2,8 года, показали, что комбинация из двух препаратов имела средний трехлетний уровень RFS 58% по сравнению с 39% в группе плацебо.
Тафинлар и мекинист 3 месяца приема что дальше
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Введение
Лечение больных метастатической меланомой остается непростой задачей, несмотря на впечатляющие достижения лекарственной терапии. Результаты недавно проведенных клинических исследований демонстрируют почти двукратное увеличение общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при использовании как лекарственных препаратов, действующих на опухоли с мутацией в гене BRAF [1–4], так и модуляторов иммунологического синапса, в т.ч. больными без мутации в гене BRAF [5–8].
Эффективность терапии, направленной против опухоли с мутацией в гене BRAF, по данным клинических исследований, оказывается весьма высокой в первой линии лечения и несколько снижается при использовании этих лекарственных средств во второй и последующих линиях терапии [2].
Однако в реальной клинической практике в РФ пациенты, как правило, не получают наиболее эффективного лечения в первой линии терапии. В данной работе мы провели анализ эффективности и переносимости терапии комбинацией ингибитора BRAF, дабрафениба, и ингибитора МЕК, траметиниба, пациентами с метастатической меланомой, принимавшими участие в Программе расширенного доступа к препаратам в отделении биотерапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России.
Пациенты и методы
Критерии включения и невключения в программу
Основные критерии для участия пациентов в программе: возраст старше 18 лет, добровольное информированное согласие, наличие мутации в гене BRAF (независимо от ее типа), способность принимать пероральные лекарственные препараты, общее состояние по шкале ECOG от 0 до 3, стабильное клиническое состояние, адекватная контрацепция для женщин детородного возраста.
Основные критерии невключения пациентов в программу: беременность или кормление грудью, необходимость проведения другого противоопухолевого лечения, наличие другой (второй) злокачественной опухоли, выявленной в течение года или позднее до планируемого включения в программу, в которой возможна активация сигнального пути RAS (специального тестирования на мутацию в гене RAS проводить не требовалось).
Следует отметить, что к участию в программе допускали пациентов, ранее получавших ингибиторы BRAF или МЕК (кроме дабрафениба и траметиниба) и не имевших признаков прогрессирования на фоне их приема (т.е. предшествовавшее лечение ингибиторами BRAF или МЕК могло быть прекращено по причине непереносимости, отсутствия доступа к препарату или случаев прогрессирования, когда новые очаги поражают исключительно ЦНС).
К участию в программе не допускали лиц с известной аллергией на компоненты препарата (например, ДМСО), высоким риском окклюзии вен сетчатки, острым коронарным синдромом или застойной сердечной недостаточностью 3-го и 4-го функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA).
Исследуемый препарат и ход лечения
Препараты для Программы расширенного доступа были любезно предоставлены компанией ГлаксоСмитКляйн, далее по ходу продолжения программы дополнительные поставки препаратов осуществлены компанией Новаритс, к которой в тот период времени перешли права на регистрационные свидетельства дабрафениба и траметиниба.
Пациентам, удовлетворявшим критериям включения и не имевшим критериев исключения, выдавали препарат дабрафениб, который следовало принимать в дозе 150 мг (две капсулы по 75 мг) внутрь 2 раза в сутки, и траметиниб, который следовало принимать по 1 таблетке (2 мг) 1 раз в сутки.
Лечение продолжалось до непереносимости терапии, не купируемой снижением дозы, или до прогрессирования заболевания. При этом допускалось продолжение терапии после наступления прогрессирования в случае, если врач-исследователь видел в этом пользу.
Оценку эффекта терапии проводили каждые 2–3 месяца. Для оценки эффекта использованы критерии RECIST 1.1 [9].
Статистический анализ
Перед началом программы никакого статистического анализа не было запланировано. Для описания характеристик пациентов были использованы методы описательной статистики, для оценки ОВ и ВБП – метод Каплана–Мейера. Статистические расчеты выполнены в программе IBM SPSS Statistics Professional 20.0.
Результаты
В период с марта 2015 по июнь 2015 г. в Программу расширенного доступа к препаратам в России были включены 14 больных. Сведения об 1 пациенте (который получал лечение в течение менее 2 месяцев) на момент написания данной статьи были недоступными и исключены из анализа. Основные характеристики пациентов (n=13) приведены в табл.1.
На момент подготовки данной работы медиана периода наблюдения составила 20,1 месяца, прогрессирование было зафиксировано у 10 (77%), из 13 пациентов умерли 7 (54%) из 13 больных.
Медиана ОВ составила 13,27 месяца (95% доверительный интервал [ДИ] – 10,3–16,2), одногодичная ОВ – 53%, двугодичная – 43% (рис. 1). С учетом малого числа пациентов подгрупповой анализ не выполнялся.
Медиана ВБП составила 7,29 месяца (95% ДИ – 3,74–10,84), одногодичная ВБП – 31%, двугодичная – 22% (рис. 2).
Частота объективных ответов на лечение составила 61,5% (8 из 13 больных), медиана длительности ответа на лечение – 7,72 месяца (95% ДИ – 2,03–13,41; табл. 2), медиана времени до регистрации объективного ответа на лечение – 2 месяца (95% ДИ – 1,00–3,78).
Мы также проанализировали характеристики пациентов с различным типом ответа на лечение (табл. 3). Выполненные статистические сравнения (критерий Хи-квадрат) не выявили различий между подгруппами пациентов, что, вероятно, связано с малым числом больных в подгруппах. Динамика индивидуальных размеров таргетных опухолевых узлов (в соответствии с RECIST 1.1) представлена на рис. 3.
Мы также проанализировали возможные различия в отношении ряда клинических и лабораторных признаков у пациентов с длительным (>12 месяцев) и коротким периодом без прогрессирования (
1. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., Haanen J.B., Ascierto P., Larkin J., Dummer R., Garbe C., Testori A., Maio M., et al; BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N. Engl. J. Med. 2011;364(26):2507–16.
2. Hauschild A., Grob J.J., Demidov L.V., Jouary T., Gutzmer R., Millward M., Rutkowski P., Blank C.U., Miller W.H. Jr, Kaempgen E., Martín-Algarra S., Karaszewska B., Mauch C., Chiarion-Sileni V., Martin A.M., Swann S., Haney P., Mirakhur B., Guckert M.E., Goodman V., Chapman P.B. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012,380(9839):358–65.
3. Long G.V., Stroyakovskiy D., Gogas H., Levchenko E., de Braud F., Larkin J., Garbe C., Jouary T., Hauschild A., Grob J.J., Chiarion-Sileni V., Lebbe C., Mandalà M., Millward M., Arance A., Bondarenko I., et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015;386(9992):444–51.
4. Robert C., Karaszewska B., Schachter J., Rutkowski P., Mackiewicz A., Stroiakovski D., Lichinitser M., Dummer R., Grange F., Mortier L., Chiarion-Sileni V., Drucis K., Krajsova I., Hauschild A., Lorigan P., et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N. Engl. J. Med. 2015;372(1):30–9.
Возможные нежелательные явления при применении комбинированной терапии Тафинларом и Мекинистом
Здесь представлен обзор наиболее распространённых 1-7 нежелательных явлений (НЯ) при применении данной терапии.
Что представляет собой данное НЯ?
Когда обычно начинается?
Сыпь и другие проявления со стороны кожи
Что представляет собой данное НЯ? 3-6,13
