Этаверин что за препарат
ЭТРАВИРИН (ETRAVIRINE) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС 50 ) варьирует от 0.7 до 21.7 нМ.
Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин проявляет синергизм или вызывает аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.
Этравирин проявил сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС 50 ) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС 50 ). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.
Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C и Y181I.
Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС 50 max этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.
Концентрации этравирина в плазме сходны при его приеме после стандартной пищи и после приема жирной пищи. По сравнению с концентрацией этравирина при его приеме после стандартной пищи, концентрации этого препарата снижались при его приеме до стандартной пищи (на 17%), или натощак (на 51%).
У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а после этого происходит глюкуронизация.
После приема внутрь дозы меченого 14 С-этравирина 93.7% и 1.2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81.2-86.4% принятой дозы. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный T 1/2 этравирина составляет около 30-40 ч.
Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен (исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу снижать не следует).
С мочой выводится менее 1.2% принятой дозы этравирина. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
Описание
Белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «Т200» с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство
Код АТХ
Фармакодинамика:
Противовирусная активность in vitro
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A B C D E F G) и первичных изолятов группы О для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьируется от 07 до 217 нМ. Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром атазанавиром дарунавиром индинавиром лопинавиром нелфинавиром ритонавиром типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: зальцитабином диданозином ставудином абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом делавирдином и невирапином в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом рецепторов CCR5 маравироком.
Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином ламивудином и зидовудином.
Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT связанной с резистентностью к ННИОТ включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов а также селекция штаммов ВИЧ-1 резистентных к ННИОТ происходила как при высоком так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы из которых чаще всего встречались следующие: L100I E138K E138G V179I Y181C и M230I.
Мутациями которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями содержащими этравирин были V179F V179I Y181C.
Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1 несущих мутацию которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 Всасывание
После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.
У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола которые повышают рН содержимого желудка.
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и в меньшей степени под действием изоферментов семейства CYP2C а вслед за этим происходит глюкуронирование.
Особые группы пациентов
Дети и подростки (от 6 до 18 лет)
Фармакокинетика этравирина изучалась у 101 ВИЧ-1-инфицированного пациента данной возрастной группы которые ранее получали терапию против ВИЧ и имели массу тела не менее 16 кг. Было показано что экспозиция препарата при применении дозы соответствующей 52 мг/кг массы тела дважды в день сравнима с таковой при применении препарата Интеленс® взрослыми пациентами в дозе 200 мг дважды в день.
В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у пациентов данной возрастной группы.
Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).
Между мужчинами и женщинами не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина.
Было показано что раса пациента не влияет на фармакокинетику этравирина.
Пациенты с нарушениями функции печени
Этравирин метаболизируется и элиминируется преимущественно печенью. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс® у данной категории пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд- Пью) фармакокинетику Интеленс® не изучали.
Пациенты инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
Клиренс этравирина у пациентов инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С снижен. Исходя из профиля безопасности этравирина не требуется коррекции дозы у данной категории пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 12% принятой дозы этравирина. Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен следовательно влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.
Показания:
Противопоказания:
С осторожностью:
Беременность и лактация:
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения этравирина у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности внутриутробное развитие роды и постнатальное развитие.
Период грудного вскармливания
Неизвестно способен ли этравирин проникать в грудное молоко. Вследствие возможности передачи ВИЧ от матери к ребенку при грудном вскармливании и возникновения у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания если они принимают Интеленс®.
В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.
Способ применения и дозы:
Интеленс® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс® пациентов этой возрастной группы. Коррекции дозы не требуется.
У данной категории пациентов препарат Интеленс® необходимо применять с осторожностью.
Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс® не изучали.
Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс® и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата то пациент не должен принимать пропущенную дозу а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.
Побочные эффекты:
Нежелательные лекарственные реакции выявленные в ходе клинических исследований
Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями были: сыпь (10% в группе препарата Интеленс® по сравнению с 35% в группе плацебо) диарея (7% в группе препарата Интеленс® по сравнению с 113% в группе плацебо) гипертриглицеридемия (63 % в группе препарата Интеленс® по сравнению с 43% в группе плацебо) тошнота (52 % в группе препарата Интеленс® по сравнению с 48 % в группе плацебо).
Данные о безопасности применения препарата Интеленс® полученные из клинических исследований систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (≥1/10) частые (≥1/100 Антиаритмические средства
— Дигоксин (05 мг однократно): комбинация дигоксина и препарата Интеленс® может использоваться без изменений доз. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина в плазме.
— Амиодарон бепридил дизопирамид флекаинид лидокаин (внутривенно) мексилетин пропафенон хинидин: концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с препаратом Интеленс®. При одновременном применении препарата Интеленс® и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и по возможности проводить мониторинг концентраций последних в плазме.
— Варфарин: концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с Интеленс®. Рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения при одновременном применении варфарина и препарата Интеленс®.
Противосудорожные средства (карбамазепин фенобарбитал фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс® нельзя использовать одновременно с указанными препаратами поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме которое в свою очередь может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленс®.
— Флуконазол (200 мг 1 раз в день утром): частота побочных эффектов у пациентов принимающих флуконазол и препарат Интеленс® сравнима с таковой у пациентов принимающих флуконазол и плацебо. Одновременное применение препарата Интеленс® и флуконазола можно проводить без изменений доз.
— Вориконазол (200 мг 2 раза в день): одновременное применение препарата Интеленс® и вориконазола можно проводить без изменений доз.
— Итраконазол кетоконазол позаконазол: позаконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4 и может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол также являются и субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс® и итраконазола или кетоконазола может приводить к увеличению концентрации этравирина в плазме. И одновременно с этим концентрации итраконазола или кетоконазола в плазме могут уменьшаться под влиянием этравирина. Одновременное применение этих средств и препарата Интеленс® можно проводить без изменений доз.
Артеметер/люмефантрин (80/480 мг 6 доз по схеме: 0 ч 8 ч 24 ч 36 ч 48 ч 60 ч): не требуется коррекции дозы при одновременном приеме препарата Интеленс® и артеметера/люмефантрина. Тем не менее следует проявлять осторожность при одновременном приеме этих препаратов поскольку неизвестно может ли снижение экспозиции артеметера или его активного метаболита дигидроартемизинина приводить к снижению противомалярийной активности.
— Рифампицин рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450.
Интеленс® не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и следовательно привести к утрате его терапевтического эффекта.
— Рифабутин (300 мг 1 раз в день): если Интеленс® не применяется одновременно с ингибитором протеазы усиленным дозой ритонавира то Интеленс® и рифабутин можно применять без коррекции доз. При одновременном применении препарата Интеленс® с дарунавиром лопинавиром или саквинавиром с одновременным приемом ритонавира следует с осторожностью назначать рифабутин в связи с возможным значительным снижением концентрации этравирина в плазме. В таких случаях доза рифабутина должна назначаться в соответствии с указаниями в инструкциях по медицинскому применению ингибиторов протеазы.
— Исходя из того что азитромицин элиминируется с желчью не ожидается лекарственных взаимодействий между азитромицином и Интеленс®. Одновременное применение азитромицина и препарата Интеленс® можно проводить без коррекции доз обоих препаратов.
— Кларитромицин (500 мг 2 раза в день): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем концентрация активного метаболита 14-гидроксикларитромицина возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против комплекса Mycobacterium avium complex (МАС) общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого возбудителя может измениться. Следовательно для лечения инфекций вызванных МАС желательно использовать средства альтернативные кларитромицину например азитромицин.
Диазепам: применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме.
Дексаметазон для системного применения: дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта Интеленс®. Дексаметазон (для системного применения) следует применять с осторожностью или же использовать альтернативные средства особенно при длительной терапии.
Контрацептивные средства на основе эстрогенов (этинилэстрадиол норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и Интеленс® можно применять без коррекции доз.
— Боцепревир (800 мг 3 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс® и боцепревира коррекции дозы не требуется. При одновременном применении препарата Интеленс® и боцепревира либо другого препарата который может снижать концентрацию этравирина в плазме следует соблюдать осторожность. Рекомендуется тщательно контролировать вирусологический ответ на лечение вируса гепатита С и ВИЧ.
Обращайтесь за информацией к инструкции по применению соответствующего препарата.
— Рибавирин элиминируется почками и поэтому он скорее всего не взаимодействует с препаратом Интеленс®.
— Телапревир (750 мг каждые 8 часов): при одновременном применении препарата Интеленс® и телапревира коррекции дозы не требуется.
Лекарственные препараты содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов цитохрома P450. Интеленс® нельзя применять одновременно с препаратами содержащими зверобой продырявленный поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.
Ингибиторы редуктазы ГМГ-KoA (статины):
— Аторвастатин (40 мг 1 раз в день): при одновременном приеме Интеленс® и аторвастатина дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37% концентрация 2- гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).
— Правастатин скорее всего не взаимодействует с Интеленс®.
— Ловастатин розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.
— Флувастатин розувастатин и в меньшей степени питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с препаратом Интеленс® может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.
Ранитидин (150 мг 2 раза в день): можно использовать одновременно без коррекции доз.
Циклоспорин сиролимус такролимус: необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® одновременно с системными иммунодепрессантами поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ингибиторы ФДЭ-5)
Силденафил варденафил тадалафил (50 мг в день): одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 и Интеленс® может потребовать коррекции дозы ингибиторов ФДЭ-5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил- силденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно).
Превращение клопидогрела до его активного метаболита может быть снижено при совместном применении клопидогрела с препаратом Интеленс®. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.
Ингибиторы протонной помпы:
Омепразол (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:
Пароксетин (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.
Особые указания:
Пациентов нужно поставить в известность о том что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.
Лечение препаратом Интеленс® должен проводить врач обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.
При применении препарата Интеленс® следует руководствоваться терапевтическим анамнезом и где это возможно результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным (НИОТ) или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ) Интеленс® не рекомендуется использовать в комбинации только с НтИОТ или НИОТ.
Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ- инфекцией вызванной штаммами имеющими одновременно 3 или более мутаций из ниже перечисленных: V90I A98G L100I K101E/P V106I V179D/F Y181C/I/V и G190A/S. Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учетом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность.
Кожные реакции тяжелой степени и реакции гиперчувствительности
При лечении Интеленс® возможно возникновение кожных реакций потенциально угрожающих жизни или приводящих к летальному исходу; имеются также сообщения о редких ( Сыпь
При лечении препаратом Интеленс® может возникать кожная сыпь. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели на фоне продолжающегося лечения. Случаи сыпи чаще наблюдались у женщин.
Опыт применения препарата Интеленс® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали терапию препаратом Интеленс®. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми что наблюдались у более молодых пациентов
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
У пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу препарата Интеленс® снижать не нужно. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику этравирина не изучали.
Пациенты одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
Следует соблюдать осторожность при применения препарата Интеленс® у пациентов одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/ или вирусом гепатита С в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. У данной категории пациентов не может быть исключен повышенный риск увеличения активности ферментов печени.
Интеленс® (200 мг)
Инструкция
Торговое название препарата
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – этравирин 200 мг,
вспомогательные вещества: гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная, целлюлоза микрокристал-лическая.
Описание
Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, от белого до почти белого цвета, с надписью «Т200» на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозиды-ингибиторы обратной транскриптазы. Этравирин.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры этравирина определялись у взрослых здоровых испытуемых, а также у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей, ранее получавших антиретровирусную терапию. Концентрация этравирина в плазме крови у ВИЧ-1-инфицированных пациентов была несколько ниже, чем у здоровых испытуемых.
После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 часов. Абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.
Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности – 561 кКал или жирной пищи – 1160 кКал).
Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.
Этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C. Вслед за этим происходит глюкуронизация.
Особые группы пациентов
Дети и подростки (возраст от 6 до менее 18 лет )
Определение фармакокинетических параметров этравирина у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 6 до менее 18 лет и весом >16 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию, показало, что фармакокинетические параметры этравирина при его применении в дозах, рассчитанных по весу тела (примерно 5.2 мг/кг 2 раза в сутки), сопоставимы с фармакокинетическими параметрами препарата Интеленс®, принимаемого взрослыми пациентами в дозе 200 мг 2 раза в сутки.
Дети (возраст до 6 лет)
Фармакокинетические параметры этравирина при его применении у детей в возрасте до 6 лет в настоящее время изучаются. В настоящее время нет достаточных данных для определения рекомендованной дозы для детей в возрасте до 6 лет или весом менее 16 кг.
Анализ данных ВИЧ-инфицированных пациентов разного возраста (от 18 до 77 лет) показал, что фармакокинетические параметры этравирина не зависят от возраста.
Не было выявлено статистически значимых различий фармакокинетических параметров этравирина в зависимости от пола пациентов. В то же время, следует отметить, что в исследования было включено небольшое количество пациентов женского пола.
Популяционный анализ фармакокинетических параметров этравирина при его применении у ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что расовая и этническая принадлежность не влияет на данные параметры.
Нарушение функции печени
Этравирин метаболизируется печенью и элиминируется преимущественно кишечником. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс® у таких пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика этравирина не изучалась.
Пациенты, коинфицированные вирусами гепатита В и/или С
Популяционный анализ фармакокинетических параметров этравирина при его применении у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и/или С, показал, что у подобных пациентов значение клиренса препарата Интеленс® снижено. Вместе с тем, с учетом показателей безопасности этравирина, нет необходимости в снижении дозы препарата Интеленс® при лечении ВИЧ-1-инфицированных пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и/или С.
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика этравирина не изучалась. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина.
Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.
Беременность и постнатальный период
В исследовании TMC114HIV3015 этравирин в дозировке 200 мг дважды в день в комбинации с другими антиретровирусными средствами оценивался у 15 беременных женщин во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальный период. Общая концентрация этравирина после приема в дозировке 200 мг дважды в день, как правило, была выше во время беременности по сравнению с постнатальным периодом (см. таблицу ниже). Различие менее выражено для концентрации несвязанного этравирина.
У женщин, принимавших этравирин в дозировке 200 мг дважды в день, наблюдались более высокие средние значения Cmax, AUC12ч and Cmin во время беременности по сравнению с постнатальным периодом. Во время второго и третьего триместра беременности средние значения данных показателей были сравнимы.
Фармакокинетические показатели общего этравирина после приема в дозировке 200 мг дважды в день в рамках антиретровирусной терапии во время второго и третьего триместра беременности и в постнатальный период.
Фармакокинетика этравирина (среднее ± SD, медиана)
этравирин 200 мг дважды в день, постнатальный период
этравирин 200 мг дважды в день, второй триместр беременности
этравирин 200 мг дважды в день, третий триместр беременности
Каждый пациент служил для себя контролем и, при внутри-индивидуальном сравнении, значения Cmin, Cmax и AUC12ч общего этравирина были 1.2-, 1.4- и 1.4-кратно выше, соответственно, во время второго триместра беременности по сравнению с постнатальным периодом и 1.1-, 1.4- и 1.2-кратно выше, соответственно, во время третьего триместра беременности по сравнению с постнатальным периодом.
Фармакодинамика
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека – ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Этравирин обладает гибкой пространственной структурой, ввиду чего может связываться с обратной транскриптазой как минимум двумя способами. Этравирин не ингибирует ДНК-полимеразы человека (α, β и γ).
Противовирусная активность in vitro
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.
Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении ВИЧ-1 группы М (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0,7 до 21,7 нмоль.
Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом хемокиновых рецепторов CCR5 маравироком. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.
Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, проводилась как при высокой, так и при низкой вирусной нагрузке. Развитие резистентности к этравирину обычно сопровождалось множественными мутациями обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.
При проведении исследований III фазы DUET‑1 и DUET‑2 наиболее часто наблюдаемыми мутациями у пациентов с отсутствием вирусологического ответа на комбинированное лечение с применением препарата Интеленс®, были V179F, V179I и Y181C, которые обычно возникают на фоне множества других мутаций, обусловленных резистентностью к ННИОТ. В других клинических исследованиях применения препарата Интеленс® для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, наиболее часто наблюдались следующие мутации: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.
Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 40°C) или газированную воду.
Побочные действия
Побочные эффекты приведены с распределением по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 16 кг, которые получали препарат Интеленс® в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Частота, тип и тяжесть нежелательных побочных реакций у детей была сопоставима с соответствующим показателем для взрослых. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов женского пола, нежели мужского (сыпь 2 степени и выше отмечалась у 13 из 64 [20,3%] пациентов женского пола в сравнении с 2 из 37 [5,4%] мужского; прекратили терапию вследствие появления сыпи 4 из 64 [6,3%] пациентов женского пола в сравнении с 0 из 37 [0%] мужского (см. раздел «Особые указания»). Сыпь чаще была легкой или средней степени тяжести, макулезного/папулезного типа и развивалась на второй неделе терапии. Проявления сыпи были склонны к самоограничению и обычно разрешались в течение одной недели на фоне продолжающейся терапии.
Другие особые группы пациентов
Пациенты коинфицированные вирусом гепатита В и/или С
В сводном анализе результатов исследований DUET-1 и DUET-2, частота развития нарушений со стороны печени была выше у коинфицированных больных, получавших препарат Интеленс®, в сравнении с коинфицированными пациентами в группе плацебо. Следует с осторожностью применять препарат Интеленс® у данной группы пациентов (см. раздел «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Побочные реакции, выявленные из пост-маркетингового опыта применения препарата Интеленс®
Сообщалось о случаях проявления реакций гиперчувствительности, включая DRESS, связанных с применением препарата Интеленс®. Данные реакции гиперчувствительности характеризовались сыпью, повышением температуры и, в некоторых случаях, с вовлечением органов (включая, но не ограничиваясь, сыпью тяжелой степени или сыпью, сопровождающейся повышением температуры, общим недомоганием, усталостью, мышечными болями или болями в суставах, волдырями, поражениями в ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и эозинофилией) (см. раздел «Особые указания»).
Противопоказания
— гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата
— детский и подростковый возраст до 6 лет или масса тела менее 16 кг
— беременность и период лактации
— одновременное применение с эфавирензом, невирапином, рилпивирином, индинавиром, нелфинавиром, типранавиром/ритонавиром, карбамазепи-ном, фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином, рифапентином, Зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum)
— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью)
Лекарственные взаимодействия
Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме крови
Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 с последующей глюкуронизацией метаболитов уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазой. Применение лекарственных препаратов, стимулирующих активность CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может сопровождаться увеличением клиренса этравирина, и, соответственно, уменьшением концентрации этравирина в плазме крови. Одновременное применение препарата Интеленс® и лекарственных препаратов, ингибирующих действие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может сопровождаться снижением клиренса этравирина, и, соответственно, увеличением концентрации этравирина в плазме крови.
Лекарственные препараты, на действие которых может повлиять применение этравирина
Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение с препаратами, которые метаболизируются в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови и ослаблять их терапевтический эффект.
Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном CYP2C9 или CYP2C19, а также транспорт которых производится Р-гликопротеином, может повышать их концентрацию в плазме и усиливать или пролонгировать их терапевтические и побочные эффекты.
Взаимодействия и рекомендации по дозировке при приеме с другими лекарственными препаратами
Лекарственный препарат в соответствии с терапевтичекой областью
Изменение концентрации этравирина или одновременно применяемого препарата
Рекомендации относительно совместного применения
Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Значимого влияния на фармакокинетические параметры диданозина и этравирина не наблюдалось. Комбинацию можно исполь-зовать без коррекции доз.
Тенофовира дизопроксила фумарат
Значимого влияния на фармакокинетические параметры тенофовира и этравирина не наблюдалось. Комбинацию можно исполь-зовать без коррекции доз.
Ввиду преимущественного пути выделения других НИОТ (в частности, абакавира, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина и зидовудина) через почки, не ожидается возникновения нежелательного межлекар-ственного взаимодействия этих препаратов и препарата Интеленс®.
Этравирин с данными НИОТ может использоваться без коррекции доз.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Одновременное примене-ние эфавиренза и невира-пина с этравирином может вызвать значительное снижение концентрации этравирина в плазме и уменьшение терапевтичес-кого эффекта Интеленс®.
Комбинированное применение препарата Интеленс® и других ННИОТ не рекомендуется.
Одновременное примене-ние индинавира с препара-
том Интеленс® может вызвать значительное снижение концентрации индинавира в плазме и уменьшение терапевтичес-кого эффекта индинавира.
Комбинированное применение препарата Интеленс® и индинавира не рекомендуется.
Не изучено. Комбиниро-ванное применение препарата Интеленс® и нелфинавира может сопровождаться увеличе-нием концентрации нелфинавира в плазме крови.
Комбинированное применение препарата Интеленс® и нелфинавира не рекомендуется.
300/100 мг 1 р/сутки
Комбинацию можно использовать без коррекции доз.
600/100 мг 2 р/сутки
Комбинацию можно использовать без коррекции доз.
Фосампренавир/рито-навир 700/100 мг 2 р/сутки
применении препарата Интеленс® в комбинации с фосампренавир/ритонавир и ампренавир/ритонавир может
потребоваться снижение дозировки этих препаратов. Использование раствора для перорального применения может быть принято как снижение дозы.
(таблетки) 400/100 мг 2 р/сутки
Комбинацию можно использовать без коррекции дозировки.
1000/100 мг 2 р/сутки
Комбинацию можно использовать без коррекции доз.
500/200 мг 2 р/сутки
Совместный прием типранавира/ритонавира и препарата Интеленс® не рекомендуется.
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5
150/600/100 мг 2р/сутки
* по сравнению с маравироком в дозе 150 мг 2 р/сутки
При комбинированном применении препарата Интеленс® и маравирока в сочетании с сильными ингибиторами цитохрома CYP3A (например, бустированными ИП), следует использовать режим дозирования маравирока150 мг 2 раза в день, за исключением комбинации фосампренавир/ритонавир (при которой доза маравирока составляет 300 мг 2 раза в день) Коррекция дозы препарата Интеленс® при этом не требуется.
Концентрации энфувиртида не исследовались, но какого либо значимого эффекта не ожидается
* на основании популяционного анализа фармакокинетических параметров
Не ожидается возникновения лекарственного взаимодействия при комбинированном применении препарата Интеленс® и энфувиртида.
Ингибиторы переноса цепи интегразой
Этравирин значительно снижает плазменные концентрации долутегравира. Влияние этравирина на плазменные концентрации долутегравира снижалось при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, также ожидается снижение влияния при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир.
Препарат Интеленс® должен применяться с долутегравиром только при условии совместного применения с комбинацией атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир. Данная комбинация может применяться без коррекции доз.
Комбинацию можно использовать без коррекции доз.
0.5 мг однократная доза
Комбинацию можно использовать без коррекции доз. При комбинированном применении препарата Интеленс® и дигоксина рекомендуется контроль концентрации дигоксина в плазме крови.
Лидокаин (парентеральное применение)
Не изучено. Одновременное применение препарата Интеленс® и антиаритми-ческих препаратов может сопровождаться снижением концентрации последних в плазме крови.
Одновременное применение препарата Интеленс® и антиаритмических препаратов следует проводить с осторожностью и, при возможности, контролировать терапевтическую концентрацию этих препаратов в плазме крови.
На основании билиарного пути элиминации азитромицина не ожидается каких-либо лекарственных взаимодействий.
Комбинацию можно использовать без коррекции доз.
Применение кларитромицина сопровождалось снижением концентрации этравирина; в то же время, активный метаболит кларитромицина 14-гидрокси-кларитромицин повышал концентрацию этравирина в плазме крови. В связи с тем, что 14-гидрокси-кларитромицин обладает пониженной активностью в отношении комплекса Mycobacterium avium (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС на фоне применения препарата Интеленс® может измениться. Соответственно, для лечения инфекционных заболеваний, вызванных МАС, на фоне терапии препаратом Интеленс® следует применять альтернативные противомикробные средства.
Не изучено. Одновременное применение препарата Интеленс® и варфарина может сопровождаться увеличением концентрации варфарина в плазме крови.
При одновременном применении препарата Интеленс® и варфарина рекомендуется контролировать уровень международного нормализованного отношения (МНО).
Не изучено. Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин могут снизить концентрацию этравирина в плазме крови.
Комбинация не рекомендуется.
200 мг 1 р/сутки утром
Комбинацию можно использовать без коррекции доз.
Позаконазол, являющийся сильным ингибитором цитохрома CYP3A, может увеличивать концентрацию этравирина в плазме крови. Итраконазол и кетоконазол являются сильными ингибиторами и субстра-тами цитохрома CYP3A. Одновременное системное применение итраконазола или кетоконазола и препарата Интеленс® может сопровождаться повышением концентрации этравирина в плазме крови. С другой стороны, применение препарата Интеленс® может сопровождаться снижением концентрации итраконазола и кетоконазола.
Комбинированное применение препарата Интеленс® и этих трех противогрибковых препаратов возможно без коррекции доз.
Комбинацию можно использовать без коррекции доз.
80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 час, 8 ч, 24 час, 36 час, 48 час, 60 час
Коррекция дозы препарата Интеленс® не требуется. Одновременное применение препарата Интеленс® и артеметера/люмефантрина следует проводить с осторожностью, так как в настоящее время не установлено, сопровождается ли уменьшение концентрации артеметера и его активного метаболита дигидроартемизина снижением антималярийной эффективности.
Не изучено. Рифампицин и рифапентин снижают концентрацию этравирина в плазме крови.
Комбинация не рекомендуется.
Комбинированное применение препарата Интеленс® с бустированным ИП и рифабутином должно проводиться с осторожностью из-за возможного риска уменьшения концентрации этравирина и увеличении коцентрации рифабутина.
Не изучено. Этравирин может увеличить концентрацию диазепама в плазме крови.
Следует рассмотреть альтернативный вариант диазепаму.
Дексаметазон системного действия
Не изучено. Дексеметазон может снизить концентрацию этравирина в плазме крови.
Системное применение дексаметазона в комбинации с препаратом Интеленс® следует проводить с осторожностью, или использовать альтернатив-ные препараты, особенно при долгосрочном применении.
Контрацептивные препараты на основе эстрогенов
0.035 мг 1 р/сутки Норэтиндрон
Комбинированное применение препарата Интеленс® и контрацептивных препаратов на основе эстрогена и/или прогестерона возможно без коррекции доз.
Противовирусные препараты для лечения гепатита С
Не изучено, так как рибавирин выделяется почками, никакого взаимодействия не ожидается.
Комбинацию можно использовать без коррекции доз.
3 р/день + этравирин
200 мг каждые 12 ч
Прямой оценки клинической значимости снижения фармакокинетических параметров этравирина и Cmin боцепревира в условиях комбинированной терапии с антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции, которые тоже оказывают влияние на фармакокинетику этравирина и/или боцепревира не проводилось. Рекомендуется проводить более тщательный контроль клинических и лабораторных показателей на предмет подавления инфекции ВИЧ и гепатита С.
750 мг каждые 8 часов
Комбинацию можно использовать без коррекции доз.
Лекарственные средства растительного происхождения
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
Не изучено. Зверобой продырявленный снижает концентрацию этравирина в плазме крови.
Комбинация не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины)
Для достижения необходимого клинического эффекта при одновременном применении с препаратом Интеленс® дозу аторвастатина следует корректировать.
Не изучено. При комбинированном применении препарата Интеленс® и правастатина не ожидается возникновения неблагоприятного лекарственного взаимодействия.
Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами цитохрома CYP3A, поэтому их одновременное применение с препаратом Интеленс® может сопровождаться снижением концентрации этих статинов в плазме крови. Флувастатин, розувастатин метаболизируются цитохромом CYP2C9, поэтому их одновременное применение с препаратом Интеленс® может сопровождаться повышением концентрации этих статинов в плазме крови.
При комбинированном применении препарата Интеленс® и этих статинов может потребоваться коррекция их дозы.
Блокаторы гистаминовых H2‑рецепторов
Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с блокаторами гистаминовых H2‑рецепторов без коррекции доз.
Этравирин может снизить концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови.
Комбинированное применение препарата Интеленс® с системными иммуносупрессорами должно проводиться с осторожностью, так как на фоне применения препарата Интеленс® может изменяться концентрация циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови.
индивидуальные дозы от 60 до 130 мг/сутки
Во время одновременного применения с Интеленс® и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.
Силденафил 50 мг однократная доза
Для достижения необходимого клинического эффекта при комбинированном применении препарата Интеленс® и ингибиторов ФДЭ-5 может потребоваться коррекция дозы ингибиторов ФДЭ-5.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Исследование in vitro показало, что этравирин обладает ингибирующими свойствами CYP2C19.
Таким образом, возможно, что этравирин будет ингибировать метаболизм клопидогреля до его активного метаболита. Но клиническая значимость такого влияния не была продемонстрирована.
В качестве предосторожности не следует чрезмерно совмещать прием этравирина и клопидогреля.
Ингибиторы протонного насоса
Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с ингибиторами протонного насоса без коррекции доз.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Препарат Интеленс® может применяться в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина без коррекции доз.
aСравнение проводено с данными, полученными из предыдущих исследований (группа «исторического контроля»)
Примечание: При проведении исследований лекарственного взаимодействия препарата Интеленс®разные формы выпуска и/или дозы использовались таким образом, чтобы экспозиция препарата была сопоставимой. Соответственно, результаты оценки лекарственного взаимодействия препарата Интеленс® одной формы выпуска релевантны по отношению к другой форме выпуска.
Особые указания
Каждый флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем). Не выбрасывать пакетики с осушителем! Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги.
Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.
Препарат Интеленс® следует применять в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении вируса пациента.
У больных со штаммами вируса, содержащими 3 и более из следующих мутаций: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S было отмечено снижение вирусологического ответа на этравирин. Выводы относительно значимости определенных мутаций или их комбинаций могут меняться в соответствии с получеными дополнительными сведениями, таким образом, при оценке результатов анализа резистентности всегда необходимо использовать актуальные системы интерпретации.
При комбинировании этравирина с ралтегравиром или маравироком сведения, кроме имеющихся по лекарственному взаимодействию, отсутствуют.
Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени
При применении препарата Интеленс® были отмечены кожные реакции тяжелой степени; в редких случаях (у 55 лет были сравнимы с теми, которые отмечались у более молодых пациентов.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (категории А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (категория С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика этравирина не изучена, в связи с этим, не рекомендуется его применение в данной группе пациентов.
Пациенты, коинфицированные вирусами гепатита В и/или С
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс® у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В или С, в связи с имеющимися ограниченными данными по применению у данной категории пациентов. Не следует исключать потенциальный риск повышения уровня ферментов печени.
Перераспределение жировой ткани
У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследования ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом к началу комбинированной антиретровирусной терапии, может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Описаны также случаи развития аутоиммунных заболеваний на фоне синдрома восстановления иммунитета, таких, как тиреотоксикоз. Следует отметить большую вариабельность периода времени возникновения аутоиммунных заболеваний; признаки этих заболеваний могут появиться через много месяцев после начала антиретровирусной терапии
Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза, в частности, отмечались у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или длительно применявших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при развитии боли в суставах, тугоподвижности в суставах или затруднениях при движении.
Взаимодействие с лекарственными препаратами
Совместное применение этравирина с комбинацией типранавир/ритонавир не рекомендуется по причине значительного фармакокинетического взаимодействия (снижение AUC этравирина на 76%), что может значительно нарушить вирусологический ответ на этравирин. Дополнительную информацию о лекарственных взаимодействиях можно получить в разделе «Лекарственные взаимодействия».
Беременность и период лактации
Учитывая повышенную экспозицию этравирина во время беременности, необходимо предпринимать меры предостородности у беременных, которым требуется терапия сопутствующими препаратами или имеются сопутствующие заболевания, которые могут дополнительно увеличить экспозицию этравирина.
Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и, соответственно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному и оценки безопасности для плода, необходимо учитывать данные, полученные у животных и клинический опыт применения у беременных женщин.
Плацентарная передача наблюдалась у крыс, передается ли препарат Интеленс® через плаценту беременных женщин неизвестно. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредоносные последствия на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или послеродовое развитие.
Основываясь на данных, полученных у животных, риск врожденных нарушений у людей маловероятен. Клинические данные не вызывают опасений в отношении безопасности, но являются очень ограниченными. В связи с ограниченностью данных по применению препарата во время беременности, применение препарата во время беременности не рекомендовано.
Выделяется ли этравирин с грудным молоком неизвестно. ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны осуществлять грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции грудному ребенку.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Интеленс® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. При терапии препаратом Интеленс® отмечались побочные реакции, такие как сонливость и головокружение, с частотой сравнимой с плацебо (см. раздел «Побочные действия»). Хотя Интеленс® не влияет на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, следует принимать во внимание профиль побочных реакций на препарат.
Передозировка
Симптомы: данных о передозировке недостаточно. Могут наблюдаться симптомы, отмеченные как наиболее часто встречающиеся побочные реакции препарата Интеленс®, например, сыпь, диарея, тошнота и головная боль.
Лечение: при наличии показаний, выведение неабсорбировавшейся активной субстанции достигается путем индуцированной рвоты. Также, для выведения неабсорбировавшейся активной субстанции допустимо применение активированного угля. Проводят симптоматическую терапию, включая мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота этравирина не существует. Диализ малоэффективен.
Формы выпуска и упаковка
По 60 таблеток и 3 мешочка с силикагелевым осушителем помещают в белые полиэтиленовые флаконы высокой плотности с полипропиленовыми крышками с защитой от открывания детьми.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
При температуре не выше 30С. Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Не применять после истечения срока годности.