Тикагрелор что это такое
Брилинта™ (90 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг
Состав
Одна таблетка содержит
вспомогательные вещества: маннитол, кальция гидрофосфат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,
состав оболочки: гипромеллоза 2910, титана диоксид (E171), тальк, макрогол 400, железа оксид жёлтый (E172).
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с гравировкой « » на одной стороне и гладкие на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов. Тикагрелор
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Тикагрелор быстро абсорбируется со средней tmax примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR‑C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средней tmax примерно 2,5 часа. Cmax и AUC тикагрелора и активного метаболита увеличивается пропорционально дозе в диапазоне изучаемых доз (30 – 1260 мг).
Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36% (диапазон от 25,4% до 64,0%). Прием жирной пищи не влияет на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению AUC тикагрелора на 21% и снижению на 22% Cmax активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому, тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5л. Тикагрелор и активный метаболит широко связываются с белками плазмы крови (> 99,0%).
CYP3A4 является основным изоферментом, основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.
Основной путь выведения тикагрелора – через печеночный метаболизм. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 6,9 часов (диапазон 4,5–12,8 часов) и 8,6 часов (диапазон 6,5–12,8 часов), соответственно.
Особые популяции больных
У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита (Cmax и AUC примерно на 25%) по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Нет данных по применению тикагрелора у детей.
У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у европеоидов. Биодоступность препарата Брилинта на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с больными европеодиной расы. В фармакологических исследованиях экспозиция (Cmax и AUC) Брилинтой у японцев была примерно на 40% (20% после корректировки на вес тела) выше, чем у европеоидов.
Экспозиция тикагрелора и активного метаболита примерно на 20% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Тикагрелор
Химическое название
Химические свойства
Антиагрегантное средство. Молекулярная масса вещества = 522,6 грамм на моль.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика и фармакокинетика
Тикагрелор выступает в роли селективного антагониста P2Y12-рецепторов АДФ. Средство препятствует развитию АДФ-активированной агрегации тромбоцитов, воздействуя на специфические рецепторы и блокируя передачу сигналов. Лекарство снижает ПАТ в течение получаса, после приема в дозировке 0,18 г.
После приема внутрь вещество хорошо и быстро усваивается, достигая максимальной концентрации в течение 1,5 часа. Метаболизируется до активных метаболитов в течение 2,5 часов в печени. У средства высокая степень связывания с белками в крови. Биодоступность порядка 35%. Период полувыведения активного метаболита составляет 8,5 часов. Выводится лекарство с желчью.
Показания к применению
Противопоказания
Лекарство противопоказано к приему:
Побочные действия
Чаще всего при лечении данным веществом проявляются:
Реже могут возникнуть:
Тикагрелор, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Чаще всего препараты Тикагрелора выпускают в виде таблеток и капсул для перорального приема.
Однократная начальная нагрузочная дозировка составляет 0,18 г. Далее рекомендуется принимать по 90 мг средства, 2 раза в день.
Данное вещество, при отсутствии противопоказаний, применяется в комплексе с ацетилсалициловой кислотой (0,075-0,15 г).
Лечение препаратом длительное, его не стоит прерывать раньше положенного срока. Курс лечения составляет врач.
Передозировка
Лекарство обычно хорошо переносится, причем прием высоких дозировок (до 1 грамма) не вызвал каких-либо серьезных побочных действий. Могут наблюдаться побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и пищеварительной системы, диспноэ.
Взаимодействие
Сочетанный прием лек. средства с гепарином, аспирином, эноксапарином или десмопрессином не приводит к изменению фармакокинетики Тикагрелора.
Тикагрелор в сочетании с сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (кларитромицин, кетоконазол, нефазодон, атазанавир, ритонавир) не назначают.
Приемлемо назначать Тикагрелор совместно с умеренными ингибиторами CYP3A4, с апрепитантом, ампренавиром, эритромицином, флуконазолом.
Особую осторожность рекомендуется соблюдать при проведении комбинированной терапии данным веществом в сочетании с мощными ингибиторами гликопротеина Р, верапамилом, циклоспорином, хинидином.
Лекарство не рекомендуется сочетать с симвастатином, это может привести к возникновению побочных эффектов симвастатина. Также, в крайнем случае, можно к этой комбинации добавлять ловастатин (более 40 мг). Наблюдается повышение максимальной концентрации метаболитов аторвастатиновой кислоты в крови, однако этот эффект не имеет клинического значения.
Учитывая то, что Тикагрелор является умеренным ингибитором CYP3A4, его не рекомендуется сочетать с субстратами CYP3A4, алкалоидами спорыньи, с цизапридом. Вещество может привести к увеличению экспозиции этих средств.
Комбинация Тикагрелор, этинилэстрадиол и левоноргестрел возможна. При этом не снижается эффективность контрацепции.
Сочетанный прием лекарства с дигоксином приводит к росту максимальной концентрации дигоксина в крови на 75%. Рекомендуется контролировать показатели крови при таком лечении.
С осторожностью сочетают средство с селективными ингибиторами серотонина (с пароксетином, циталопрамом, сертралином). Такая комбинация повышает риск возникновения подкожных кровоизлияний.
Условия продажи
Необходимо иметь рецепт.
Срок годности
В течение трех лет.
Особые указания
С особой осторожностью лекарство назначают:
На фоне лечения средством может повыситься уровень креатинина в крови, рекомендуется контролировать работу почек, особенно в преклонном возрасте.
Если ранее у больного был подагрический артрит или гиперурикемия, то лечение препаратом проводится с особой осторожностью.
Нельзя принимать данное вещество с ацетилсалициловой кислотой в дозировке более 0,3 грамм.
При сочетании лекарства с аспирином, если у пациента острый коронарный синдром, это не приводит к росту числа летальных, угрожающих жизни кровотечений.
Вещество способно угнетать трансфузированные тромбоциты в крови.
Известны случаи, когда антифибринолитическая терапия и применение рекомбинантного фактора VIIa усиливали гемостаз. После того, как кровотечение было купировано, терапию Такагрелором можно прервать.
Если лечение лекарственным средством не вызывает развития головокружения и спутанности сознания, то пациенту можно управлять механизмами и водить автомобиль.
При беременности и лактации
Препараты Тикагрелора не назначают при беременности. Вещество и его активные метаболиты имеют свойство экскретироваться с грудным молоком. Поэтому во время лактации терапия данным средством нежелательна. Рекомендуется перейти на искусственное вскармливание.
Тикагрелор
Фармакологическое действие
Тикагрелор — антагрегантный препарат, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов. Является селективным и обратимым антагонистом Р2Y12 рецептора к аденозиндифосфату (АДФ), способен предотвращать АДФ-опосредованную активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор активен при приёме внутрь и обратимо взаимодействует с Р2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов. Не взаимодействует с местом связывания самого АДФ, но его взаимодействие с Р2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов предотвращает трансдукцию сигналов.
У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 30 минут после приёма тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41 %, максимальное значение ИАТ 89 % достигается через 2–4 часа после приёма и поддерживается в течение 2–8 часов. У 90 % пациентов окончательное значение ИАТ более 70 % достигается через 2 часа после приёма.
Фармакокинетика
Тикагрелор характеризуется линейной фармакокинетикой; экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1 260 мг.
Всасывание
После приёма внутрь тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением времени достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним TCmax примерно 2,5 часа. После приёма натощак тикагрелора в дозе 90 мг максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 529 нг/мл, AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 3 451 нг × ч/мл. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Приём жирной пищи не влияет на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению на 21 % AUC тикагрелора и снижению на 22 % Cmax активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому, тикагрелор можно назначать вне зависимости от приёма пищи.
Распределение
Связывание с белками плазмы тикагрелора и его активного метаболита высокое (>99 %). Объём распределения (Vd) тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л.
Биотрансформация
CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3А варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами P-гликопротеина.
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30–40 % от экспозиции тикагрелора.
Выведение
Основной путь выведения тикагрелора — печёночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем примерно 57,8 % радиоактивности выделяется с калом, 26,5 % — с мочой. Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1 % дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения (T½) тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часа соответственно.
Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39 % выше, чем у европеоидов. Биодоступность тикагрелора на 18 % ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.
Экспозиция тикагрелора и активного метаболита примерно на 20 % ниже у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Cmax и AUC тикагрелора были на 12 % и 23 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью.
Показания
В комбинации с ацетилсалициловой кислотой — для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST или инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, включая больных, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству или аортокоронарному шунтированию.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к тикагрелору, активное патологическое кровотечение; внутричерепное кровоизлияние в анамнезе; умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность; совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром); детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью
У пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведённой операцией, нарушениями свёртываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением); у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (то есть нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов до приёма тикагрелора; у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с синдром слабости синусового узла без кардиостимулятора, с AV блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией) в связи с недостаточным опытом клинического применения; совместно с препаратами, вызывающими брадикардию; у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких (если пациент сообщает о возникновении нового эпизода одышки, о длительной одышке или ухудшении одышки необходимо провести обследование, и в случае непереносимости, лечение тикагрелором следует прекратить).
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены.
В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у матери, снижение жизнеспособности новорождённого и его массы тела, замедление роста. Тикагрелор не рекомендуется применять при беременности.
Применение в период грудного вскармливания
Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключён риск для новорождённого/младенца. Не рекомендуется применять тикагрелор в период кормления ребёнка грудью.
Способ применения и дозы
Начальная однократная нагрузочная доза — 180 мг, далее — по 90 мг 2 раза в сутки. Одновременно, при отсутствии специфических противопоказаний, назначают ацетилсалициловую кислоту (от 75 мг до 150 мг при постоянном приёме), ежедневно. Следует избегать перерывов в терапии.
Побочные действия
Наиболее часто: одышка, синяки и носовые кровотечения.
Со стороны обмена веществ
Со стороны нервной системы
Нечасто — внутричерепное кровоизлияние, головная боль, головокружение; редко — парестезия, спутанность сознания.
Со стороны органов чувств
Нечасто — кровоизлияния (интраокулярные, конъюнктивальные, ретинальные); редко — кровоизлияние в ухо, вертиго.
Со стороны дыхательной системы
Часто — одышка, носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы
Часто — желудочно-кишечные кровотечения; нечасто — рвота с кровью, кровотечения из язвы в желудочно-кишечном тракте, геморроидальные кровотечения, гастрит, кровотечения в ротовой полости (включая гингивальные кровотечения), рвота, диарея, абдоминальная боль, тошнота, диспепсия; редко — ретроперитонеальные кровотечения, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто — подкожные или кожные геморрагии, синяки; нечасто — сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто — кровотечение из мочевыводящих путей.
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто — вагинальные кровотечения (включая метроррагии).
Со стороны лабораторных показателей
Редко — увеличение содержания креатинина в крови.
Прочие
Часто — кровотечение в месте введения; нечасто — кровотечение после процедуры; редко — кровотечение из раны, травматическое кровотечение.
Передозировка
Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг.
Симптомы
В единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными явлениями, которые могли наблюдаться при передозировке, были одышка и желудочковые паузы.
В случае передозировки рекомендуется осуществлять наблюдение на предмет этих нежелательных явлений и проводить мониторирование ЭКГ.
Лечение
При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами. Тикагрелор не выводится при гемодиализе (см. раздел меры предосторожности»), антидот неизвестен.
В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием передозировки тикагрелором, поэтому при развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.
Взаимодействие
Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, так как оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.
Сочетание тикагрелора с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, так как их совместный приём может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Cmax тикагрелора на 69 %, a AUC в 2,7 раз, при этом снижает Cmax активного метаболита уменьшается на 38 %, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с тикагрелором.
По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов.
Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина P (например, верапамил, хинидин и циклоспорин), которые способны повышать экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.
Одновременное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином и ловастатином в дозе более 40 мг. Сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Cmax и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23 % и 36 % соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми. Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены.
Тикагрелор — умеренный ингибитор CYP3A4. Совместное применение с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, так как тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.
Сочетанное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.
Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает Cmax и AUC дигоксина на 75 % и 28 % соответственно. При совместном приёме с тикагрелором в среднем Cmin дигоксина увеличивалась на 30 %, в отдельных случаях — в 2 раза. Cmax и AUC тикагрелора при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении тикагрелора и P-гликопротеин-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин и циклоспорин.
В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), необходима осторожность при их совместном приёме с тикагрелором.
Меры предосторожности
На фоне применения тикагрелора возможно повышение содержания креатинина в сыворотке, в связи с чем необходимо производить оценку почечной функции в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов к ангиотензину.
Необходима осторожность при применении тикагрелора у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.
Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислотой в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг).
При совместном применении дигоксина и тикагрелора рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС, при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови). Нет данных о совместном применении тикагрелора с сильными ингибиторами гликопротеина Р (например, верапамил, хинидин и циклоспорин), поэтому одновременную терапию с этими препаратами следует проводить с осторожностью.
У пациентов с острым коронарным синдромом, получавших терапию тикагрелором и ацетилсалициловой кислотой, отмечался повышенный риск не связанных с аортокоронарным шунтированием больших кровотечений и кровотечений, требующих повышенного медицинского внимания, но не увеличился риск летальных/угрожающих жизни кровотечений.
При применении тикагрелора следует оценить соотношение пользы проведения профилактики атеротромботических событий и риска у пациентов с повышенной вероятностью развития кровотечений.
Тикагрелор может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови.
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.
Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то тикагрелор следует отменить за 7 дней до операции.
При планировании аортокоронарного шунтирования, риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают применять менее чем за 96 часов до процедуры.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Тикагрелор не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Во время терапии острого коронарного синдрома сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами.