Тридоксим что это за лекарство
Тридокс : инструкция по применению
Состав
Действующие вещества: betamethasone, clotrimazole, gentamycin;
1 г крема содержит бетаметазона дипропионата эквивалентно бетаметазона 0,5 мг клотримазола 10 мг и гентамицина сульфата эквивалентно гентамицин 1 мг
Вспомогательные вещества: спирт цетостеариловый, полиэтиленгликоля цетостеариловый эфир, парафин белый мягкий, масло минеральное легкое, пропиленгликоль, натрия метабисульфит (Е 223), бутилгидрокситолуол (Е 321), натрия эдетат, натрия фосфат додекагидрат, натрия дигидрофосфат дигидрат, глицерол моностеарат, метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), вода очищенная.
Лекарственная форма
Фармакологическая группа
Кортикостероиды для применения в дерматологии. Кортикостероиды в комбинации с другими препаратами.
Показания
Дерматозы, которые поддаются лечению ГКС, при подозрении осложнения или осложненных вторичной инфекцией, вызванной чувствительными к компонентам препарата микроорганизмами.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому другому компоненту препарата.
А также при туберкулезе кожи, кожных проявлениях сифилиса; кожных реакциях после вакцинации; распространенном бляшечная псориазе, варикозном расширении вен, периоральном дерматите, розовых угрях, ветряной оспе, других бактериальных и грибковых инфекциях кожи без надлежащей антибактериальной и антигрибкового терапии.
Способ применения и дозы
Тридокс наносят тонким слоем на пораженную поверхность и прилегающий участок кожи 2 раза в сутки. Для получения эффекта Тридокс следует применять регулярно. Продолжительность лечения зависит от размера, локализации поражения и ответы больного на лечение. Не рекомендуется наносить крем на лицо в течение более 5 дней.
Не рекомендуется применять крем в количестве, содержит более 45 г бетаметазона в неделю.
Иногда, если клиническое улучшение не наблюдается в течение 3-4 недель, диагноз необходимо пересмотреть.
Побочные реакции
Побочные реакции на лечение препаратом Тридокс наблюдаются редко и включают гипохромия, жжение, эритема, экссудацию и зуд.
Местное применение бетаметазона (особенно под окклюзионную повязку) может вызвать следующие побочные реакции: жжение, зуд, раздражение кожи, сухость кожи, фолликулит, гипертрихоз, угреподобные высыпания, гипопигментация, периоральный дерматит, аллергический контактный дерматит, мацерацию кожи, развитие вторичной резистентной флоры, атрофию кожи, стрии, потницу.
Побочные реакции, которые могут быть обусловлены клотримазолом: эритема, чувство жжения, появление пузырей, шелушение, локальный отек, зуд, крапивница, общее раздражение кожи.
Лечение гентамицином может вызвать раздражение (эритема и зуд).
Также возможны мышечные судороги, онемение, повышение артериального давления, алопеция, пурпура, мозговая псевдоопухоль; светочувствительность при местном применении; проблемы со слухом, головокружение, повышенная жажда, потеря равновесия, мышечная слабость, тошнота, боль или трудности при мочеиспускании, звон в ушах.
Передозировка
При длительном или чрезмерном применении местных ГКС возможно угнетение гипофизарно-надпочечниковой функции с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности и появлением симптомов гиперкортицизма, в том числе болезни Кушинга. Применение клотримазола под окклюзионной повязки в течение 6:00 не приводил к развитию симптомов передозировки.
Однократное передозировки гентамицином не приводил к появлению симптомов передозировки. Чрезмерное или длительное применение гентамицина может привести к чрезмерному росту нечувствительных к антибиотику микроорганизмов.
Лечение. Назначают соответствующую симптоматическую терапию. Симптомы острого гиперкортицизма обычно обратимы. Если необходимо, проводят коррекцию электролитного баланса. В случае хронической токсического действия рекомендуется постепенная отмена ГКС. В случае избыточного роста резистентных микроорганизмов рекомендуют прекратить лечение препаратом Тридокс и назначают необходимую терапию.
Применение в период беременности или кормления грудью
Поскольку безопасность применения местных кортикостероидов у беременных не установлена, назначение этих препаратов возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для будущей матери явно превышает потенциальную угрозу для плода. Препараты данной группы не следует применять беременным в высоких дозах и в течение длительного времени.
До сих пор не выяснено, могут кортикостероиды при местном применении в результате системной абсорбции проникать в грудное молоко, поэтому при принятии решения о прекращении кормления грудью или отмене препарата необходимо учитывать важность лечения для матери.
Не рекомендуется применять препарат детям, поскольку отсутствует опыт применения в данной возрастной категории.
Особенности применения
Тридокс не предназначен для применения в офтальмологии и отологии.
Любые побочные явления, встречающиеся при применении системных ГКС, включая угнетение функции коры надпочечников, могут отмечаться и при местном применении ГКС.
Наблюдались перекрестные аллергические реакции с другими аминогликозидами.
Системная абсорбция ГКС или гентамицина при местном применении будет выше, если лечение будет проводиться на больших поверхностях тела или при использовании окклюзионных повязок, особенно при длительном лечении или при наличии поврежденных участков кожи. Необходимо избегать нанесения гентамицина на открытые раны или поврежденные участки кожи. Следует соблюдать соответствующие меры предосторожности в таких случаях.
Длительное местное применение антибиотиков иногда может приводить к росту резистентной микрофлоры. В этом случае, а также при развитии раздражения, сенсибилизации или суперинфекции на фоне лечения препаратом Тридокс ® терапию следует прекратить и назначить соответствующую терапию.
Не рекомендуется длительное применение гентамицина.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Обычно препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Тридокс
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная формаКрем, 15 г
Состав
1 г крема содержит
активные вещества : б етаметазона дипропионат 0.64 мг (эквивалентно бетаметазону 0.50 мг), клотримазола 10.00 мг, гентамицина сульфата 2.25 мг (эквивалентно гентамицину 1.00 мг),
вспомогательные вещества: спирт цетостеариловый, цетомакрогол 1000, парафин белый мягкий, парафин легкий жидкий, пропиленгликоль, натрия метабисульфит, гидрокситолуен бутилат, ЭДТА динатриевая соль, динатрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат, глицерил моностеарат, метилпарабен, пропилпарабен, вода очищенная.
Описание
Белый мягкий, однородный крем.
Фармакотерапевтическая группа
Глюкокортикостероиды для местного лечения заболеваний кожи.
Глюкокортикостероиды в комбинации с другими препаратами. Кортикостероиды сильные в комбинации с другими препаратами. Бетаметазон в комбинации с другими препаратами.
Код АТХ D 07Х C 01
Фармакологические свойства
Степень всасывания бетаметазона дипропионата при наружном применении зависит от различных факторов, включая основу средства, целостность эпидермального барьера, использование окклюзионной повязки. Бетаметазона дипропионат легко всасывается через роговой слой кожи, не подвергаясь биотрансформации. Абсорбция увеличивается при нанесении на кожу с поврежденным эпидермисом, на кожу в области складок тела, при нанесении на значительную поверхность кожи. Воспалительные процессы, происходящие в коже, приводят к повышению всасывания препарата. Применение окклюзионных повязок также значительно увеличивает всасывание препарата через кожу. У детей абсорбция бетаметазона дипропионата более высокая, чем у взрослых.
При всасывании через кожу после наружного нанесения препарата его фармакокинетика сходна с таковой при системном введении кортикостероидов. Бетаметазона дипропионат метаболизируется в виде соединений с глюкуроновой кислотой и выводится в основном почками, в меньшем количестве – с желчью.
Клотримазол обладает высокой проникающей способностью при нанесении на кожу. При наружном применении препарата концентрация в эпидермисе выше, чем в дерме и подкожной клетчатке. Системного действия практически не оказывает.
При применении на обширных участках поврежденной кожи (например, при ожогах) препарат может всасываться, при этом могут возникнуть системные побочные эффекты. Гентамицина сульфат не биотрансформируется в организме и выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированный препарат, оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, антибактериальное и противогрибковое (фунгицидное) действие.
Бетаметазона дипропионат – синтетический фторсодержащий глюкокортикостероид (ГКС). Оказывает противовоспалительное, противозудное, противоаллергическое, сосудосуживающее действие. Препарат индуцирует синтез липокортина, который приводит к угнетению активности фосфолипазы А 2 и уменьшению биосинтеза медиаторов воспаления и аллергии, таких как простагландины, лейкотриены. Устраняет повышенную проницаемость и расширение сосудов в области повреждения, вследствие чего уменьшает экссудативные реакции. Уменьшает синтез белка, отложение коллагена, угнетает пролиферативные процессы в коже.
Показания к применению
— простой контактный и аллергический дерматит (особенно осложненные вторичной бактериальной инфекцией)
— атопический дерматит, экзема
— дерматомикозы (дерматофитии, кандидоз, разноцветный (отрубевидный) лишай), особенно при локализации в паховой области и крупных складках кожи
— простой хронический лишай
— дерматозы, поддающиеся терапии глюкокортикостероидами
Способ применения и дозы
Взрослые и дети старше 7 лет
Курс лечения у детей и больных с поражением лица должен составлять не более 5 дней.
Побочные действия
— зуд, жжение, раздражение
— сухость кожи, фолликулит, гипертрихоз, стероидные угри, гипо- или гиперпигментация
— периоральный дерматит, телеангиэктазии
— мацерация, инфицирование, атрофия кожи, стрии, потниц (при применении окклюзионных повязок)
При продолжительном лечении или нанесении на большую поверхность возможно развитие системных побочных эффектов:
— повышение массы тела, остеопороз, повышение АД, отеки, гипергликемия,
— изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта
— обострение скрытых очагов инфекции
— угнетение гипофизарно-надпочечниковой системы, дисменорея
Противопоказания
— гиперчувствительность к компонентам препарата
— туберкулез кожи, кожные проявления сифилиса
— ветряная оспа, простой герпес и другие вирусные заболевания кожи
Лекарственные взаимодействия
Усиливает действие иммунодепрессантов, уменьшает действие иммуностимулирующих препаратов.
Особые указания
Препарат не предназначен для применения в офтальмологии.
Необходимо избегать попадания препарата в глаза.
Необходимо избегать длительного применения препарата, так как при этом увеличивается частота появления побочного действия и возможно развитие резистентности микроорганизмов. При появлении устойчивой бактериальной или грибковой микрофлоры следует отменить препарат и назначить соответствующее лечение.
Не следует применять препарат на коже лица, в связи с возможностью появления телеангиэктазий, периорального дерматита. На коже в подмышечной и паховой области препарат следует применять только в случае крайней необходимости. Не следует применять препарат под окклюзионной повязкой. С осторожностью следует применять при атрофии подкожной клетчатки, особенно у лиц пожилого возраста. В результате системной абсорбции может возникнуть обратимое подавление функции гипофизарно-надпочечниковой системы, а также симптомы недостаточности коры надпочечников после отмены препарата.
Беременность и период лактации
Применение препарата Тридокс во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяются ли компоненты препарата с грудным молоком. Поэтому при назначении препарата Тридокс в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Использование в педиатрии
У детей возможно более частое возникновение признаков угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при использовании местных глюкокортикостероидов, чем у взрослых пациентов, что связано с повышенной абсорбцией из-за большего соотношения площади поверхности кожи к массе тела.
Детям и подросткам старше 7 лет препарат назначают только по строгим показаниям и под контролем врача, так как возможно развитие системных побочных эффектов. Системная абсорбция глюкокортикостероидов или гентамицина при наружном применении будет выше, если лечение проводится на больших поверхностях тела или при использовании окклюзионных повязок. В таких случаях, особенно у детей и подростков, лечение следует проводить по строгим контролем врача.
Влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Данные о неблагоприятном воздействии препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами отсутствуют.
Передозировка
Симптомы: артериальная гипертензия, присоединение вторичных инфекций, синдром Кушинга, после длительного применения на обширной поверхности кожи возможны явления гиперкортицизма.
Форма выпуска и упаковка
По 15 г крема в алюминиевый тюбик.
По 1 тюбику вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Производитель
Оксфорд Лабораториз Пвт. Лтд, Индия
В 306, Кристалл Плаза, Нью Линк Роуд, Андхери (Вест), Мумбай 400053, Индия.
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
Представительство Оксфорд Лабораториз Пвт. Лтд
Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения
Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.
Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.
Классификация препаратов от повышенного давления
Причины гипертонии
Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?
Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.
Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации
Тетродотоксин — история элегантного убийцы
Подобно агенту 47, тетродотоксин является превосходным убийцей, который, однако, не лишен благородных черт и может использоваться даже во благо общества.
Автор
Редакторы
«Био/мол/текст»-2016
Эта работа заняла первое место в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2016.
Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!
Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма «Атлас».
Подобная активность тетродотоксина обусловлена его уникальным свойством прочно блокировать ионные каналы в мембранах нервных и мышечных клеток, тем самым «запрещая» передачу нервного сигнала и вызывая паралич мышц. Несмотря на более чем вековую историю изучения тетродотоксина, некоторые ее страницы до сих пор полны белых пятен, а некоторые — окутаны мистикой и давно стали почвой для мифов: например, о жрецах Вуду, якобы умеющих превращать людей в зомби. Конечно же, ученые не могли мириться с таким положением дел и попытались окончательно разобраться в свойствах этого таинственного убийцы — а вдруг смертоносные молекулы можно заставить работать в мирных целях? В конце концов, даже опаснейший ботулотоксин где теперь только не используют! Так что же мы знаем о тетродотоксине сейчас?
Краткое досье
Как и многие известные нейротоксины, тетродотоксин (ТТХ) был впервые выделен в ХХ веке, однако знакомство человечества со столь сильным ядом произошло намного раньше. Существуют упоминания о том, что потрясающая ядовитость рыб фугу (рис. 1) — самых известных источников токсина — была знакома древнеегипетским любителям морепродуктов еще за 2500 лет до н.э. [1]! Жители Страны восходящего солнца, активно употребляющие в пищу этих рыб, также давно знают о том, что поедание подобных деликатесов представляет собой своеобразную «игру в рулетку». Даже европейцам токсин рыбы фугу был известен за несколько веков до выделения его в чистом виде: в своих бортовых журналах знаменитый мореплаватель Джеймс Кук описывает интересный случай, когда он и его команда едва не умерли, приготовив свежевыловленную рыбу. Кук с моряками отделались отравлением, в то время как животные, которых они держали на борту и которым скормили рыбьи внутренности, не пережили этой трапезы. Задолго до открытия самогό токсина путешественник первым смог сделать вывод о том, какие органы рыбы наиболее ядовиты [2].
Рисунок 1. Рыба фугу и популярное японское национальное блюдо — сашими, приготовленное из ее филе. Для приготовления опасного деликатеса повара должны пройти специальный двухгодичный (!) курс обучения и получить особую лицензию. Затраты на обучение оправдываются стократно: работа повара, имеющего такую лицензию, — одна из самых высокооплачиваемых в ресторанах Японии.
левая фотография — с сайта clotheshorse.com, правая — из поездки Антона Чугунова на конференцию в Японию
Рисунок 2. Химическая структура тетродотоксина. а — Стереохимическая проекция молекулы с нумерацией атомов и с сохранением конформаций гуанидинового (с атомами азота) и диоксоадамантановых (с атомами углерода и кислорода) циклов. б — Модельная проекция ТТХ. Атомы углерода, азота, кислорода и водорода отмечены черным, синим, красным и белым цветами соответственно. в — Пространственное представление молекулы ТТХ. Модель составлена по четырем последовательным изображениям, полученным при вращении молекулы вокруг вертикальной оси по часовой стрелке. Атомы кислорода пронумерованы в соответствии с атомами углерода, с которыми они связаны.
О пространственной структуре простейшей (бактериальной) версии такого канала рассказывает статья «О чем не знал Гальвани: пространственная структура натриевого канала» [8], а о природных токсинах, манипулирующих ПЧНК, компьютерном анализе «молекулярной гонки вооружений» и его прикладных задачах — материал «Яды — высокоточное оружие: компьютерное исследование природных нейротоксинов» [9]. — Ред.
Как действует лицензия на убийство?
В рассказе о механизме, на основании которого животные, продуцирующие или аккумулирующие ТТХ, используют «лицензию на убийство», сложно обойтись без образных сравнений. Главное из них касается особенностей взаимодействия токсина с ПЧНК: благодаря уникальной химической структуре токсин выступает в качестве «молекулярной пробки», физически закупоривающей натриевые каналы. Для этого его гуанидиновая группа на правах небольшого органического катиона проникает внутрь поры канала, однако ее дальнейшее продвижение оказывается невозможным. Виной тому — массивная «задняя» часть молекулы, которая застревает внутри поры, очень прочно связываясь с ее аминокислотными остатками посредством множества собственных функциональных групп. В таком закупоренном состоянии ток ионов натрия через канал становится невозможным, и клетки теряют способность проводить нервные импульсы. Надежность подобной молекулярной пробки настолько высока, что летальная доза токсина крайне мала — всего 10 мкг/кг для человека [10]. Для сравнения: цианистого калия — самого популярного «детективного» яда — требуется в 100 с лишним раз больше для достижения его летальной дозы — 1,7 мг/кг [11].
Справедливости ради стόит заметить, что не все ПЧНК одинаково чувствительны к ТТХ и не все из них становятся его непосредственными молекулярными «жертвами» при отравлении. Только семь из девяти установленных подтипов ПЧНК обладают достаточной чувствительностью к ТТХ, чтобы взаимодействовать с ним при его наномолярных концентрациях. Остальные два типа каналов также способны к связыванию ТТХ, однако для этого им необходимы в 1000 раз большие концентрации токсина [12]. Подобная неоднородность в чувствительности обусловлена различиями в аминокислотной последовательности разных типов ПЧНК, а точнее — различиями в конкретных их сайтах, необходимых для связывания токсина. Соответственно, «идеальными» участками связывания обладают подтипы ПЧНК, для взаимодействия с которыми требуются крайне малые количества ТТХ. Такие подтипы широко представлены как в центральной (ЦНС), так и в периферической нервной системе (ПНС), а также в скелетных мышцах [12]. Тем не менее чувствительность к ТТХ — не единственный фактор, ограничивающий круг его «клиентов», которых он стремится «убрать» при отравлении организма.
Ограничения на распространение ТТХ накладывает и способность самой молекулы добираться из кровеносной системы до тех или иных молекулярных мишеней. Например, токсин не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер — особый физиологический фильтр между ЦНС и кровеносной системой — и взаимодействовать с ТТХ-чувствительными каналами в ЦНС [12]. Принимая во внимание все эти факторы, удалось установить, что главными мишенями ТТХ при отравлениях служат ТТХ-чувствительные каналы в ПНС и скелетных мышцах. Физическое блокирование именно этих каналов является причиной всех тяжелых симптомов, которыми сопровождается интоксикация ТТХ.
Обычно встреча человека со столь эффективным низкомолекулярным киллером происходит при поедании морепродуктов, по тем или иным причинам содержащих токсин. ТТХ встречается не только в неправильно приготовленной фугу (при создании деликатеса из нее избегают использования наиболее токсичных частей тела — печени и яичников), но и в моллюсках, аккумулирующих токсин благодаря деятельности ТТХ-продуцирующих микроорганизмов.
Симптомы отравления ТТХ обычно проявляются в течение первых шести часов после приема пищи и на начальном этапе включают в себя тошноту, недомогание и онемение конечностей. В более тяжелых случаях уже в течение 40 минут токсин способен вызвать параличи, дыхательную недостаточность и кому с последующим летальным исходом [13]. Именно с возникновением дыхательной недостаточности вследствие паралича дыхательных мышц и связаны смертельные случаи отравления токсином. И наконец последний штрих к портрету идеального убийцы — отсутствие к нему антидота, который можно было бы вводить пациентам при отравлениях ТТХ. В таком случае уберечь человека от печального исхода может только скорейшая госпитализация и подключение к аппарату искусственной вентиляции легких. К счастью, в большинстве случаев это удается сделать вовремя, и с 2006 по 2009 год из 183 зафиксированных случаев отравления в Японии только семь закончились плачевно [14]. Тем не менее ТТХ по-прежнему остается опасным нейротоксином, и встреча с ним в каком-нибудь японском ресторане не сулит ничего хорошего.
Как заставить плохого парня работать на благо общества?
Как мы выяснили, еще в 50-х годах прошлого века исследователи смогли превратить опасный тетродотоксин в ценнейший молекулярный инструмент, позволивший сделать несколько важных открытий в нейрофизиологии. Однако на этом полезный потенциал «плохого парня» не заканчивается, и токсин обладает еще целым рядом особенностей, благодаря которым его можно плодотворно использовать, например, в медицине. Чтобы понять, каким образом можно направить тетродотоксин на «праведный путь», стόит вспомнить, что ПЧНК являются непосредственными участниками формирования и передачи болевых сигналов [15]. Потому логичным терапевтическим предназначением ТТХ может стать купирование болевых состояний (рис. 3). А именно — нейропатических болей, которые обусловлены патологическим возбуждением нейронов, ответственных за реакцию на различные физические повреждения. Именно для этого типа боли лучше всего установили роль ТТХ-чувствительных ПЧНК в ЦНС и ПНС и показали максимальную эффективность ТТХ в экспериментах с мышами [16], [17].
Рисунок 3. Возможный механизм действия ТТХ при нейропатических болях. При таком типе болей чувствительные нейроны могут создавать внезапный очаг потенциалов действия — предположительно, путем повторной экспрессии Nav1.3, одного из подтипов ТТХ-чувствительных ПЧНК. Потенциал действия распространяется вдоль аксона и активирует потенциал-чувствительные кальциевые каналы, что приводит к высвобождению нейромедиаторов в синаптическую щель. Нейромедиаторы, в свою очередь, активируют рецепторы постсинаптической мембраны нейронов задних рогов спинного мозга и таким образом осуществляют передачу болевого сигнала. Токсин за счет блокирования Nav1.3 может препятствовать возникновению очага потенциалов действия и предотвращать появление и распространение боли.
Среди людей, страдающих от нейропатических болей, целевой группой для ТТХ-терапии являются онкобольные, проходящие длительный курс химиотерапии. Это связано с тем, что противоопухолевые препараты способны провоцировать сильные устойчивые боли, проявляющиеся аллодинией (ощущением боли после стимуляции, обычно не вызывающей боль, например температурной или тактильной) и гипералгезией (аномально высокой чувствительностью к болевым стимулам).
Доклинические испытания ТТХ в качестве анальгетика показали, что характерные боли (например, механическая аллодиния и тепловая гипералгезия), появляющиеся у мышей при введении им противоопухолевого (цитостатического) препарата паклитаксела, сильно ослабевают при использовании малых количеств ТТХ (1–6 мкг/кг). Кроме того, некоторые болевые состояния могут исчезать полностью, если ТТХ вводится за три часа до инъекции цитостатика [18].
Клинические испытания, в которых участвовали онкопациенты, также показали обнадеживающие результаты: после четырехдневного курса инъекций ТТХ (дозировка в пределах 15–90 мкг тщательно подбиралась врачом) боли значительно уменьшались на срок до двух и более недель. Несмотря на то, что у некоторых пациентов наблюдались побочные эффекты, такие как слабость и тошнота, они проявлялись в легкой форме и недолго [19]. Дополнительно обезболивающий эффект ТТХ сравнили с эффектом морфия, уже давно используемого в качестве анальгетика для онкобольных. У мышей токсин уменьшал нейропатические боли так же эффективно, однако, в отличие от морфия, не вызывал при этом седацию (легкое подавление сознания) и двигательные и дыхательные нарушения [20].
Похожий вариант использования ТТХ в медицине — это местная анестезия. Местные анестетики понижают или полностью подавляют возбудимость чувствительных нервных окончаний в слизистых оболочках, коже и других тканях при непосредственном контакте. Одной из первых моделей, на которой удалось проверить действие ТТХ как анестетика длительного действия, послужила деэпителизация роговицы кролика. Исследователи механически удаляли центральный эпителий роговицы, затем закапывали в нижний конъюнктивальный мешок ТТХ в различной концентрации и в течение 24 часов тщательно отслеживали реакцию глаза на раздражение (мигание, сужение зрачка). Было отмечено, что в концентрации 10 ммоль/л ТТХ давал сильный обезболивающий эффект, длящийся до восьми часов, и при этом не вызывал раздражение глаз, утолщение роговицы и системную токсичность. Для сравнения: эффект пропаракаина — популярного в офтальмологии местного анестетика — держался всего в течение часа. Таким образом, эти исследования демонстрируют возможность применения ТТХ в фоторефракционной кератэктомии (одном из основных видов лазерной коррекции зрения) [21].
Еще одной интересной особенностью ТТХ является его способность продлять действие ряда других местных анестетиков, иными словами — обеспечивать длительную аналгезию после завершения действия анестетика. Например, в сочетании с одним из сильнейших препаратов, бупивакаином, ТТХ способен обеспечивать блокировку тепловой болевой чувствительности у крыс в течение почти 15 часов, в отличие от трех часов при использовании только бупивакаина. Применение ТТХ в комбинации с бупивакаином также позволило снизить довольно ощутимую токсичность последнего [22].
Пара белых пятен в истории очаровательного убийцы
Завершая многогранную историю ТТХ, нельзя не упомянуть, что, несмотря на более чем столетнее изучение свойств смертельного нейротоксина с потенциально благородными намерениями, некоторые страницы его биографии до сих пор остаются недописанными.
Например, доподлинно неизвестно его биологическое происхождение — на статус первичного звена в тетродотоксинном производстве претендует одновременно несколько кандидатов (рис. 4). И главные из них — микроорганизмы, продуцирующие ТТХ и обнаруженные у различных ТТХ-содержащих животных. Прокариотические ТТХ-продуценты чрезвычайно разнообразны — они относятся более чем к 10 различным родам [23]. Считается, что эти микробы попадают в животных-хозяев по пищевым цепям либо состоят с ними в симбиотических отношениях. Тем не менее стройную и красивую теорию о микробиологическом происхождении токсина крайне некрасиво нарушает калифорнийский тритон, в котором, несмотря на его чрезвычайную ядовитость, подобные бактерии так и не были найдены [24]. Тритон умудряется водить за нос исследователей еще и потому, что в экспериментах, призванных показать, что синтез токсина происходит в организме животного de novo (то есть осуществляется самим животным), тоже был получен отрицательный результат [25]. Каким образом самый ядовитый наземный носитель ТТХ получает этот нейротоксин, остается загадкой.
Рисунок 4. Возможные первичные и вторичные источники тетродотоксина. а — Калифорнийский тритон — самое ядовитое наземное животное, содержащее ТТХ. Чтобы доказать, что токсин способен синтезироваться в организме животного de novo, в ряде экспериментов тритонов сажали на специальную диету, содержащую радиоактивно меченные предполагаемые предшественники ТТХ. К глубокому сожалению исследователей, радиометки в итоге находили во многих вторичных метаболитах тритона, но только не в ТТХ [23]. Нельзя исключить, что в организме животного токсин синтезируется каким-то альтернативным образом с участием других прекурсоров, однако такие пути биосинтеза ученым неизвестны. б — Голубой кольчатый осьминог и рыба фугу — известнейшие морские «аккумуляторы» ТТХ, в которых токсин вырабатывают бактерии-симбионты. в — Штаммы микроорганизмов, обнаруженные в коже калифорнийского тритона. Удивительно, но в эксперименте ни один из них не синтезировал ТТХ тритона
Другим белым пятном в истории изучения токсина является почти полное отсутствие данных о генах ферментов, участвующих в его биосинтезе. Да и вообще этот биохимический каскад пока только гипотетический (и не лишенный альтернатив): белки, принимающие в нём участие, вычислены на основе данных о структуре самого токсина (рис. 5). Предполагается, что в сборке молекулы ТТХ могут быть задействованы две группы ферментов, каждая из которых отдельно формирует один из двух фрагментов токсина. Первая группа собирает гуанидиновый цикл ТТХ, используя в качестве предшественника аргинин — аминокислоту, служащую типичным донором гуанидиновой группы в биосинтезе различных метаболитов. Другая группа ферментов трудится над созданием уникального клеткообразного углеродного скелета молекулы, складывая его из разных предполагаемых «кирпичиков» — изопентенилпирофосфата (классического прекурсора, участвующего в биосинтезе огромного количества соединений, включая холестерин) или апиозы (типичного восстанавливающего сахара, обладающего, как и ТТХ, большим количеством асимметрических центров). Но несмотря на все теоретические построения, реальные ферменты, участвующие в биосинтезе токсина, до сих пор неизвестны [2].
Рисунок 5. Один из предполагаемых путей биосинтеза ТТХ. Синим отмечен фрагмент, состоящий из гуанидиновой группы и небольшого углеродного «хвоста», который образует часть адамантановой структуры. Универсальным донором фрагмента является аргинин. Красным выделен другой участок адамантанового фрагмента, который может иметь несколько возможных предшественников. а — Апиоза — типичный восстанавливающий моносахарид. б — Изопентенилпирофосфат (РР) — классический прекурсор в синтезе ряда природных соединений.
И наконец, тетродотоксин замешан в совершенно фантастических историях типа мифов о гаитянских зомби, в которых жрецы Вуду с помощью специальных отваров якобы превращают обычных островитян. В 80-х годах прошлого века этноботаник и путешественник Вэйд Дэвис выдвинул гипотезу о том, что именно ТТХ, который попадает в отвар из печени приготовляемой рыбы фугу, ответственен за превращение людей в «живых мертвецов» — он вызывает у них некоторые характерные для фольклорных зомби проявления: нарушение двигательной и рефлекторной активности, частичный паралич конечностей, трупный запах и т.д. (рис. 6) [26]. В своей гипотезе Дэвис опирался на то, что часть этих проявлений была очень похожа на симптомы отравления ядом рыбы фугу. Однако ряд скептически настроенных исследователей в конце 1980-х — начале 2000-х годов развенчал эту гипотезу, показав присутствие в «магическом зелье» лишь очень незначительных количеств ТТХ, недостаточных для проявления каких-либо серьезных физиологических эффектов [27], [28]. Вышедшие работы так и не пролили свет на популярный миф о зомби, создаваемых магией Вуду, однако показали непричастность токсина ко всей этой странной истории.
Рисунок 6. Городская легенда о причастности тетродотоксина к фольклору о гаитянских зомби. Книга Вэйда Дэвиса «Passage of darkness: the ethnobiology of the Haitian zombie», вышедшая в 1985 году и впервые приписавшая тетродотоксину роль в создании «живых мертвецов», имела большой успех. Даже несмотря на последующие статьи, остро критикующие выводы Дэвиса, легенда о тетродотоксине, превращающем темнокожих гаитянцев в зомби, прочно закрепилась в массовой культуре и до сих пор популярна. а — Карикатура на книгу Дэвиса в американской интернет-газете The Straight Dope. б — «Марш зомби», проходивший в Техасе (США) в октябре 2009 года в рамках акции, организованной Zombie Rights Campaign — пародийным движением активистов, занимающихся защитой прав зомби в США.