желудочковая аритмия типа пируэт что это такое
Желудочковая аритмия типа пируэт что это такое
Тахикардией типа «пируэт» называется такая полиморфная ЖТ, возникновению которой предшествует удлинение интервала QT. Распознавание этого типа тахикардии является крайне важной задачей, поскольку в таких случаях требуется коррекция интервала QT и/или устранение причины его удлинения, а не применение антиаритмических препаратов, которые могут только усугубить тяжесть течения тахикардии.
Как правило, аритмия имеет неустойчивый и рецидивирующий характер, однако она может трансформироваться в ФЖ. Обычно тахикардия начинается после паузы в ритме сердца, обусловленной брадикардией или возникающей после экстрасистолы.
Тахикардия типа «пируэт» может быть вызвана патологическими состояниями, приводящими к нарушению реполяризации желудочков, брадикардией или приемом ряда лекарств.
Психотропные средства как причина тахикардии типа пируэт
Риск наиболее высок среди женщин, а также тех пациентов, которые начали прием препарата относительно недавно. Рекомендуется контролировать продолжительность интервала QT путем регистрации исходной ЭКГ (до начала психотропной терапии) и повторных регистрации ЭКГ через несколько дней после начала терапии и каждые 1-3 месяца лечения высокими дозами препаратов на ранних стадиях их применения.
Недавно дозозависимое увеличение продолжительности интервала QT было показано для циталопрама и эсциталопрама. Назначения этих препаратов следует избегать при наличии исходно удлиненного интервала QT или в случае врожденного синдрома удлиненного интервала QT, а также если пациент получает другие препараты, способные вызвать удлинение интервала QT.
Взаимодействия лекарственных средств как причина тахикардии типа пируэт
Риск тахикардии типа «пируэт» может увеличиться, если взаимодействие между лекарственными средствами приводит к повышению содержания в крови потенциально аритмогенного препарата. Например, эритромицин метаболизируется в печени при помощи системы цитохрома Р450 3А.
Часто используемые препараты (такие как дилтиазем и верапамил, а также ряд антигрибковых средств) подавляют активность данной ферментной системы и, как было показано, увеличивают риск внезапной смерти при совместном использовании с эритромицином или кларитромицином.
Тактика лечения пациентов с желудочковой тахикардией типа «пируэт»
Лечение заключается в устранении причины аритмии (если это возможно) и ЭКС. Может оказаться эффективным внутривенное введение сульфата магния, даже при нормальном содержании магния в сыворотке крови (8 ммоль струйно, затем в виде инфузии со скоростью 2,5 ммоль/ч). Прием антиаритмических средств следует прекратить.
Часто рецидивирование тахикардии можно предотвратить путем временной ЭКС с частотой 100 уд./мин, которая проводится до тех пор, пока лекарственные средства не будут выведены из организма или не подвергнутся метаболизму.
Полная АВ-блокада, приводящая к значительному увеличению продолжительности интервала QT (а) и возникновению эпизода тахикардии типа «пируэт» (б).
Случай передозировки психотропного средства амисульприд, ставшей причиной удлинения интервала QT. 
Случай передозировки психотропного средства амисульприд, ставшей причиной удлинения интервала QT и возникновения тахикардии типа «пируэт».
Непосредственно перед началом аритмии наблюдается альтернация зубцов Т.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
АРИТМИИ: диагностика и лечение
Аритмия (нарушение ритма сердца) — одна из самых распространенных патологий (15—25%) в практике кардиолога. Аритмия угрожает не только здоровью, но, в некоторых случаях, и жизни пациента. Известно, что 10% больных, выживших после острого инфаркта миока
Аритмия (нарушение ритма сердца) — одна из самых распространенных патологий (15—25%) в практике кардиолога. Аритмия угрожает не только здоровью, но, в некоторых случаях, и жизни пациента. Известно, что 10% больных, выживших после острого инфаркта миокарда (ИМ), умирают в течение года. Основными факторами высокого риска внезапной смерти после ИМ являются желудочковые аритмии и сердечная недостаточность (СН).
Аритмии сердца — это изменение основных электрофизиологических свойств сердца (автоматизма, возбудимости, проводимости), ведущее к нарушению координированного сокращения всего сердца или его отделов и проявляющееся изменением частоты и регулярности ритма сердца.
Очень важно для врача установить основную причину заболевания, вызвавшую аритмию. Иногда это связано с определенными затруднениями, так как причины развития аритмии могут быть разными: экстракардиальными, кардиальными и идиопатическими (первичная электрическая болезнь сердца).
К экстракардиальным факторам развития аритмии относятся функциональные и органические поражения ЦНС, дисфункция вегетативной нервной системы, эндокринные заболевания, электролитный дисбаланс, механическая и электрическая травма, гипо- и гипертермия, чрезмерная физическая нагрузка, интоксикация алкоголем, никотином, кофе, лекарственными средствами. Особенно это касается симпатомиметиков, сердечных гликозидов, диуретиков, многих психотропных и иных средств, в том числе и антиаритмических.
Кардиальные факторы — это прежде всего ишемическая болезнь сердца, пороки сердца, сердечная недостаточность, артериальная гипертония, воспалительные и невоспалительные поражения миокарда, диагностические манипуляции и операции на сердце и коронарных сосудах.
Сегодня существует Европейский стандарт для диагностики и лечения аритмий. При подозрении на аритмию врач должен установить факт нарушений ритма, определить характер аритмии, ее причину, функциональный или патологический характер и решить вопрос о применении антиаритмической терапии. Для этих целей используются физикальные исследования, ЭКГ, суточный ЭКГ-мониторинг (по Холтеру), пищеводная электрокардиография.
Для уточнения диагноза служат:
Согласно клинической классификации, аритмии разделяют по функциональному принципу: нарушения функции автоматизма, возбудимости, проводимости и комбинированные аритмии. Нарушения функции автоматизма — это синусовые тахикардия, брадикардия, аритмия и миграция источника ритма; нарушения функции возбудимости — экстрасистолия, пароксизмальная и непароксизмальная тахикардия, трепетание и мерцание (фибрилляция) предсердий и желудочков. К нарушениям проводимости относят блокады: синоаурикулярные, предсердные, атриовентрикулярные, внутрижелудочковые; асистолию желудочков. И наиболее сложные — комбинированные аритмии: синдром слабости синусового узла, ускользающие сокращения и ритмы, атриовентрикулярная диссоциация, синдром преждевременного возбуждения желудочков и парасистолия.
Все тахиаритмии разделяются на два типа.
Аритмии с узким комплексом QRS
Аритмии с широким комплексом QRS
Лечение назначается как при соответствующем суправентрикулярном ритме, если же частота желудочковых сокращений превышает 200 — как при синдроме WPW.
Атриовентрикулярная блокада
I степень. Удлиненный постоянный интервал PR (0,20 с) лечения не требует и может рассматриваться как вариант нормы или быть вызван ваготонией, часто возникающей после применения дигиталиса.
II степень. Мобитц I (Венкебах). На ЭКГ регистрируется узкий комплекс QRS с прогрессирующим увеличением интервала PR до выпадения комплекса QRS, после чего последовательность повторяется. Наблюдается при интоксикации дигиталисом, ваготонии, нижнем инфаркте миокарда. Обычно лечения не требует; при симптоматическом характере аритмии вводят в вену атропин 0,6 мг (введение повторяют три-четыре раза). В некоторых ситуациях используется временный водитель ритма.
Мобитц II. Интервал PR фиксирован, комплексы периодически выпадают в соотношении 2:1, 3:1 или 4:1, комплекс QRS широкий. Обычно встречается при поражении проводящей системы или инфаркте миокарда. Такой ритм опасен для жизни, часто приводит к полной AV-блокаде. Для устранения патологии назначают водитель ритма.
III степень (полная AV-блокада). Предсердия и желудочки сокращаются независимо друг от друга. Наблюдается при поражении проводящей системы сердца, инфаркте миокарда, интоксикации дигиталисом. Если отсутствует преходящее сочетание полной AV-блокады с бессимптомной врожденной блокадой сердца или с нижним инфарктом миокарда, показан постоянный водитель ритма.
Синдром предвозбуждения (WPW)
Проведение импульса осуществляется через дополнительный путь между предсердиями и желудочками. Для ЭКГ характерны короткий интервал PR и слившиеся, направленные вверх комплексы QRS (волна «дельта»).
На этапе лечения важно подобрать наиболее эффективный с точки зрения соответствия спектра воздействия и характера аритмии и в то же время максимально безопасный препарат. Рассмотрим некоторые из этих лекарственных средств, наиболее часто используемых практикующим врачом.
Все современные антиаритмические средства делятся на три группы.
Группа 1. Препараты, уменьшающие поступление ионов натрия в клетки сердечной мышцы.
Эти вещества — мембраностабилизаторы — блокируют натриевые каналы и препятствуют распространению патологических импульсов. Однако следует помнить, что увеличение дозы препарата часто провоцирует аритмию, подавляя проведение импульса в нормальных тканях, особенно при тахикардии, гиперкалиемии и ацидозе.
Группа 1 А с умеренным замедлением проведения.
Группа 1 В с минимальным замедлением проведения.
Группа 1 C с выраженным замедлением проведения.
Группа 2. β-адреноблокаторы.
В результате устранения избыточного влияния катехоламинов на сердце эти препараты понижают возбудимость, частоту сердечных сокращений, нормализуют ритм. К этому классу относятся метопролол, надолол, пиндолол, тразикор, корданум. Типичным представителем β-адреноблокаторов является пропранолол.
Пропранолол — УД — 0,5-1 мг/мин в/в до 0,15-0,2 мг/кг; ПД — внутрь 10—200 мг через 6 ч; ПЭ — брадикардия, AV-блокада, ЗСН, бронхоспазм.
Группа 3. Препараты, блокирующие калиевые каналы и удлиняющие потенциал действия.
Группа 4. Лекарственные средства, блокирующие медленные кальциевые каналы.
Замедляют проведение электрических импульсов, препятствуя транспорту ионов кальция внутрь клетки. Самые выраженные антиаритмические свойства у двух представителей этого класса — у верапамила и дилтиазема.
Верапамил — УД – 2,5—10 мг в/в; ПД — внутрь 80—120 мг три-четыре раза в день; ПЭ — AV-блокада, артериальная гипотензия, ЗСН, запоры.
При аритмиях применяются и препараты других классов: препараты калия, дигоксин, аденозин.
Дигоксин — УД — внутрь в/в 0,75-1,5 мг в течение 24 ч; ПД — внутрь, в/в 0,125-0,25 мг ежедневно; ПЭ — тошнота, AV-блокада, суправентрикулярная и желудочковая аритмия.
Аденозин — в/в 6 мг болюс, если нет эффекта, 12 мг; ПЭ — преходящая артериальная гипотензия или асистолия предсердий.
Следует помнить, что все без исключения антиаритмические препараты могут оказывать токсическое воздействие. Это в большей степени относится к препаратам группы 1 А, которые вызывают удлинение интервала QT в сочетании с двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардией (типа «пируэт»), трепетанием/мерцанием желудочков, желудочковой тахикардией. В этом случае необходима отмена препарата, если приведенный к ЧСС интервал QT удлинен более чем на 25% (QT нужно разделить на квадратный корень из величины интервала RR).
Итак, при назначении антиаритмических лекарственных средств обязательно наблюдение за уровнем препаратов и интервалами ЭКГ (особенно QRS и QT). Если у пациента в анамнезе печеночная или почечная недостаточность, дозы должны быть снижены. Нельзя назначать антиаритмические средства больным после перенесенного острого инфаркта миокарда с бессимптомными желудочковыми аритмиями, так как это повышает риск смертельного исхода заболевания.
Л. Н. Романова, кандидат медицинских наук, доцент
НГМА им. С. М. Кирова, Нижний Новгород
Аритмия: виды, диагностика и лечение
Статью подготовил врач-кардиолог медицинского центра «КОРДИС»
Екатерина Радиковна Перминова
На частоту сердечных сокращений (ЧСС) в состоянии покоя влияют возраст, физическая форма и другие факторы. Нормальный ритм должен находиться в диапазоне от 60 до 100 ударов в минуту. За его регуляцию отвечает синусовый узел, который находится в передней верхней части правого предсердия. Аритмия представляет собой нарушение ЧСС, последовательности возбуждения и проводимости. Она может ощущаться как замирание сердца или проявляться как внеочередные сокращения.
У аритмии есть несколько типов, которые отличаются между собой. К трём главным видам относят синусовую, желудочковую и предсердную аритмию. Дальше их различают по ЧСС:
Аритмия не всегда возникает из-за проблем, связанных с работой сердца. Она может быть следствием других сердечных патологий:
Эти заболевания приводят к повреждениям сердечной мышцы и усложнению нормального распространения электроимпульса сердца к его отделам.
Как проявляется аритмия:
Брадикардия свидетельствует о различных сердечных патологиях. Чаще всего она появляется из-за блокады синусового узла и отличается замедлением сердцебиения до 30–50 уд./мин.
К другим причинам брадикардии относятся:
Если наблюдается пульс менее 40 ударов в минуту, это может привести к развитию сердечной недостаточности.
Обычными симптомами брадикардии считаются:
Тахикардия не считается тяжелой патологией. Скорее, это симптом, когда ЧСС превышает 100 уд./мин. Обычно она вызвана повышенной физической нагрузкой у тех, кто регулярно не занимается тяжелым физическим трудом или спортом. Но иногда причинами тахикардии могут быть:
У совершенно здорового человека сердечный ритм может достигать 150–200 уд./мин. и выше. Бывает, что приступ длится от нескольких минут до нескольких часов. Норма при тахикардии и аритмии — быстро проходящие симптомы без слабости, потливости и снижения давления.
Если внезапно стало плохо, рекомендуется наложить на лоб холодный компресс, умыться прохладной водой, а затем принять одно из седативных средств. Конечно, если человек обнаружил у себя симптомы аритмии, нужно пройти обследование в виде ЭКГ. Оно показывает последствия нарушений ритма, даже если всё уже в порядке и приступ прошел. Но может случиться так, что тахикардия сопровождаются потерей сознания, сильной болью в груди или одышкой. Тогда нужно незамедлительно вызывать скорую помощь. Лечить тахикардию нужно только после выяснения её причины.
Сердце должно сокращаться в строго упорядоченном ритме. И одним из отклонений от него является мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий).
С возрастом распространенность данного нарушения ритма увеличивается: примерно 6% мужчин и женщин старше 60 лет страдают от мерцательной аритмии.
Что происходит с сердцем во время приступа мерцательной аритмии? Предсердия начинают часто и беспорядочно сокращаться, а синусовый узел не координирует сердечный ритм. Эти фибрилляции могут достигать 300–600 в минуту при норме от 60 до 90.
Если мерцательная аритмия длится долго, могут возникнуть тромбы, а отсюда — ишемические инсульты и острая артериальная недостаточность артерий верхних или нижних конечностей.
Это заболевание вызвано рядом причин, связанных как с сердечными патологиями, так и с болезнями других органов или внешними факторами воздействия на организм:
Мерцательная аритмия сама по себе не угрожает жизни. Но фибрилляция предсердий мешает синхронной работе сердца и повышает риск развития хронической сердечно-сосудистой недостаточности и тромбоэмболических осложнений.
Можно говорить о мерцательной аритмии, если обнаружены следующие симптомы:
Но как только восстанавливается сердечный ритм, эти симптомы исчезают.
Мерцательная аритмия бывает трёх видов:
Точными методами диагностики по выявлению мерцательной аритмии и причин приводящих к ней, считаются следующие:
Можно самостоятельно измерить пульс и оценить регулярность и частоту сердечных сокращений. Учащённый или замедленный, а также аритмичный пульс указывает на нарушения сердечного ритма.
Прежде всего, записаться на консультацию к кардиологу. Доктор назначит лечение, предупреждающее «срывы ритма» и их осложнения, скорректирует заболевания, приводящие в пароксизму мерцательной аритмии. В ряде случаев при пароксизме мерцательной аритмии может потребоваться стационарное лечение и электроимпульсное восстановление ритма. Придется пересмотреть и образ жизни. При злоупотреблении курением, алкоголем и жирной пищей рекомендуется отказаться от всего, что может плохо влиять на здоровье. Крепкий чай и кофе тоже могут вызывать сбой сердечного ритма, поэтому рекомендуется сократить их потребление.
Желудочковая аритмия типа пируэт что это такое
1) Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия; 2) Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова – ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр», Москва, Россия
Полиморфная желудочковая тахикардия (тахикардия типа «пируэт», Torsades de Pointes, TdP), обладающая потенциальной способностью к развитию внезапной сердечной смерти, представляет реальную угрозу для жизни человека. Известно, что возникновение TdP тесно ассоциировано с удлинением интервала QT. Лекарственная обусловленность – одна из наиболее частых причин развития приобретенных удлинений интервала QT и TdP. Абсолютное большинство существующих в настоящее время групп фармакологических препаратов имеет представителей, обладающих способностью к развитию удлинения интервала QT и TdP. Наиболее известными и часто используемыми из них являются антиаритмики (IA-, IC- и III классов), антипсихотики, антидепрессанты, антибиотики (макролиды и фторхинолоны), антигистаминные средства, противоопухолевые и противогрибковые препараты, прокинетики, гиполипидемические средства и диуретики, исключая калийсберегающие. К факторам риска развития лекарственно-индуцированной TdP относят пожилой возраст, брадикардию, одновременное применение >1 препарата, способствующее развитию удлинения интервала QTc/TdP, повышение концентрации в плазме крови QT-удлиняющих лекарственных средств из-за лекарственных взаимодействий или неадекватной коррекции дозы при дисфункции почек/печени, женский пол, сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса, лекарственно-индуцированную TdP в анамнезе, гипокальциемию, гипокалиемию, гипомагниемию, увеличение интервала OTc на >60 мс по сравнению с исходным показателем, интервал QTc >500 мс,
быструю внутривенную инфузию лекарственных средств, удлиняющих QTc, сепсис, а также само удлинение интервала QTc, зафиксированное на электрокардиограмме. Оценка потенциальной способности препарата, назначаемого пациенту, к развитию TdP, выявление и коррекция факторов риска, повышающих вероятность развития лекарственно-обусловленного TdP, изучение исходной и последующее мониторирование электрокардиограммы и осведомленность пациента, принимающего препарат с TdP-развивающей способностью, о возможности и особенностях проявления TdP являются важнейшими профилактическими мероприятиями, способными предотвращать аритмогенные эффекты лекарственных средств.
Для цитирования: Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Лекарственно-индуцированная тахикардия типа «пируэт». Фарматека. 2019;26(9):11–20. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.9.11-20
Введение
Полиморфная желудочковая тахикардия, или тахикардии типа «пируэт» (Torsades de Pointes, TdP), являясь потенциально жизнеугрожающей тахиаритмией, способной приводить к развитию внезапной сердечной смерти (ВСС), тесно ассоциирована с удлинением интервала QT [1, 2]. Известны две большие этиологические группы, обусловливающие развитие удлинения интервала QT и TdР: врожденные и приобретенные [3]. Среди приобретенных причин наиболее часто встречается лекарственно-обусловленное развитие удлинения интервала QT и TdР [4].
Распространенность
К настоящему времени известно, что препараты, способствующие пролонгации интервала QT и развитию TdР, имеются практически во всех существующих группах лекарственных средств (ЛС), составляя от 2 до 3% от общего числа используемых препаратов [5]. При этом распространенность лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT и TdР в общей популяции остается неизвестной и требует дальнейшего изучения. В литературе имеются лишь данные, касающиеся распространенности лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT и развития TdР в отдельных странах. Так, исследование Управления по контролю над лекарственными средствами и продуктами медицинского назначения Швеции (Swedish Medical Products Agency, MPA; Swedish) [6] предприняло попытку определить общее число случаев развития лекарственно-индуцированных желудочковых аритмий, наблюдая в течение 28 дней за 4,2 млн пациентов в 32 лечебных учреждениях. Были зафиксированы все эпизоды желудочковых аритмий, обусловленных ЛС и выявленных при поступлении, а также при мониторировании ЭКГ в процессе лечения. Полученный показатель составил 3,3 случая на 1 млн пациентов в течение 28-дневного срока наблюдения, или 4 случая на 100 тыс. человек в год. Другое шведское исследование, выполненное С. Astrom-Lilja et al. [7], проанализировав данные системы сообщений о побочных эффектах ЛС с 1991 по 2006 г., выявило, что из 61788 зафиксированных случаев, 101 был лекарственно-индуцированной TdР. Исследование G. Sarganas et al. [8] показало, что в 2014 г. в Берлине регистрировалось 2,5 случая лекарственно-индуцированного удлинения QT/TdР на 1 млн мужского населения города и 4 на 1 млн женского. А в популяционном исследовании на юго-западе Франции показатель развития лекарственно-индуцированной TdР оценивался в 5–7% от всех случаев желудочковых тахиаритмий или ВСС [9].
Имеются данные о том, что удлинение интервала QT наиболее распространено среди госпитализированных больных, особенно среди пациентов отделений интенсивной терапии [10], составив от 28 до 52% [11, 12]. Случаи развития TdP среди госпитализированных пациентов изучены гораздо меньше. D. Pickhamm et al. [13], наблюдавшие пациентов отделений интенсивной терапии в течение 2 месяцев, сообщают об 1 случае на 154 пациента (0,6%), что составило 1 из 16 случаев остановки сердечной деятельности в этих отделениях.
Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием TdР
К наиболее известным и часто используемым как в амбулаторной, так и в стационарной практике группам ЛС, имеющим представителей, способствующих развитию удлинения интервала QT/TdР, относятся антиаритмики (IA-, IC- и III классов), антипсихотики, антидепрессанты, антибактериальные препараты (макролиды и фторхинолоны), антигистаминные средства, противоопухолевые, противогрибковые препараты, прокинетики, гиполипидемические средства, диуретики (кроме калий-сберегающих). Перечень ЛС, способствующих развитию TdP, постоянно обновляется, а усилия специалистов Аризонского университета (Arizona Center for Education and Research on Therapeutics, AzCERT), разработавших веб-сайт CredibleMeds.org, позволяют следить за актуальным списком препаратов, ассоциированных с развитием TdP. Все препараты, представленные на сайте, подразделены на группы в зависимости от того, ассоциированы ли они с известным, возможным или условным рисками развития удлинения QT/TdР. ЛС с известным риском – это ЛС, в отношении которых имеются существенные доказательства, подтверждающие их QT-удлиняющее действие и четкую связь с риском развития TdР, даже когда препараты принимаются четко в соответствии с инструкцией, указанной в официальной маркировке. Список ЛС с возможным риском включает ЛС, для которых имеются существенные доказательства, согласно которым они могут стать причиной удлинения интервала QT, но в настоящее время нет достаточных доказательств, что эти ЛС при использовании, согласно официальной маркировке, ассоциированы с риском возникновения TdР. Наконец, для ЛС с условным риском имеются существенные доказательства того, что их прием ассоциирован с риском TdР, но только при определенных условиях (например, передозировка ЛС, гипокалиемия, врожденное удлинение QT или в случае лекарственного взаимодействия). Перечни препаратов с известным, вероятным и возможным рисками развития TdР, а также число случаев развития TdP, ассоциированных с приемом того или иного препарата, представлены в табл. 1–3.
Известно, что использование отдельных антипсихотиков ассоциировано с повышенным риском ВСС в результате развития TdP [10]. Так, в популяционном исследовании типа случай–контроль S.M. Straus et al. [14] изучили 150 медицинских карт и обнаружили, что использование антипсихотических препаратов было ассоциировано со значительным увеличением риска ВСС (отношение шансов [ОШ] – 3,3; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,8–6,2), причем риск был наивысшим среди пациентов, получавших препараты бутирофенона (галоперидол).
О повышенном риске ВСС сообщили W.A. Ray et al. [15] по данным ретроспективного когортного исследования, причем риск был ассоциирован с использованием как типичных, так и атипичных антипсихотических препаратов, аналогичные результаты были получены и в других исследованиях [16, 17], а C.S. Wu et al. [18] обнаружили, что прием антипсихотических препаратов с наибольшей способностью к ингибированию IKr ассоциирован с самым высоким риском желудочковых аритмий и/или ВСС. Мета-анализ F. Salvo et al. [19] показал, что разные антипсихотические средства были ассоциированы с различным уровнем риска развития ВВС и распределились следующим образом: тиоридазин>клозапин>риссперидон>галоперидол>оланзапин>кветиапин.
Прием макролидных антибиотиков также ассоциирован с повышенным риском ВСС. J.Y. Cheng et al. [20] провели мета-анализ 33 исследований, включивших почти 21 млн пациентов, оценивавших связь между приемом макролидных антибиотиков и сердечно-сосудистым риском. Было выявлено, что больные, принимавшие макролиды, имели повышенный риск ВВС или желудочковых тахиаритмий (2,42; 95% ДИ – 1,61–3,63), ВВС (2,52; 95% ДИ – 1,91–3,31) и сердечно-сосудистой смерти (1,31; 95% ДИ – 1,06–1,62) по сравнению с лицами, не принимавшими макролидные антибиотики.
В исследовании W.A. Ray et al. [21] было обнаружено, что в группе пациентов, получавших эритромицин, скорректированный показатель ВСС был в 2 раза выше, чем у лиц, не применявших данный препарат. Кроме того, скорректированная частота ВСС была в 5 раз выше среди пациентов, которые помимо эритромицина одновременно использовали и препараты, подавляющие активность ферментов системы цитохрома-P450. Аналогичное исследование пациентов, принимавших азитромицин, выявило у последних повышенный риск сердечно-сосудистой смерти (отношение рисков [ОР] – 2,88; 95% ДИ – 1,79–4,63; p 1 ЛС, способствующих развитию удлинения интервала QTc/TdP, повышение концентрации в плазме крови QT-удлиняющих ЛС вследствие лекарственного взаимодействия или неадекватной коррекции дозы при дисфункции почек/печени, женский пол, СН со сниженной фракцией выброса (ФВ), лекарственно-индуцированная TdP в анамнезе, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, увеличение интервала QTc на >60 мс по сравнению с исходным показателем, интервал QTс >500 мс, быстрая внутривенная инфузия ЛС, удлиняющих QTc, сепсис, наконец, самоудлинение интервала QTc на ЭКГ также определяется как фактор риска развития TdP.
В литературе представлено множество исследований, доказывающих заметное влияние факторов риска на вероятность развития TdP. Так, риск TdP заметно возрастает, когда интервал QTc превышает 500 мс, а при продолжительности интервала QTc 60 мс по сравнению с исходным значением [28]. Возвращаясь к исследованию [25], можно обнаружить, что из 249 пациентов с развившейся TdP, индуцированной ЛС, более двух третей были женщины, 41% имели заболевания сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, СН, кардиомиопатия), 28% – гипокалиемию, 19% – передозировку ЛС или отсутствие коррекции дозы при дисфункции печени/почек, 18% – отягощенный семейный анамнез по синдрому удлиненного интервала QT, лекарственно-индуцированный TdP/удлинение интервала QT в анамнезе, 35% – лекарственные взаимодействия.
Причины повышенного риска лекарственно-индуцированной TdP у лиц с наличием тех или иных факторов риска продолжают изучаться. Предполагается, что у женщин повышенный риск развития TdP обусловлен проаритмогенным эффектом эстрогена, в то время как мужчины защищены антиаритмогенными эффектами тестостерона [30, 31]. Известно, что базовая продолжительность интервала OTc у женщин больше, чем у мужчин, что проявляется именно в период полового созревания [32, 33]. В исследовании R.R. Makkar et al. [34] из 332 пациентов с TdP, ассоциированной с приемом антиаритмических ЛС, 70% были женщинами. Другие исследования подтвердили предрасположенность женщин к развитию TdP, связанной с использованием азимилида, дофетилида, эритромицина, ибутилида, хинидина, соталола и терфенадина [35–38].
СН со сниженной ФВ является одним из основных факторов риска развития лекарственно-индуцированной TdP [10]. Механизмы, лежащие в основе повышенного риска развития TdP у этой группы пациентов, продолжают изучаться. Предполагается, что у лиц с СН со сниженной ФВ происходит подавление активности калиевых каналов, что способствует удлинению желудочковой реполяризации [10].
Лекарственные взаимодействия – важный фактор риска развития лекарственно-индуцированного TdP [10].
В литературе описаны многочисленные случаи TdP, развившегося в результате повышения концентрации в плазме ЛС, являвшегося субстратом для системы цитохрома-Р450, при использовании в комбинации с препаратом, ингибирующим ее активность. Так, база данных FDA США располагает сведениями о 25 случаях развития TdP, связанных с терфенадином, при этом 9 пациентов получали сопутствующую терапию кетоконазолом или итраконазолом, которые, как известно, ингибируют метаболизм терфенадина [38]. ЛС, связанные с риском развития TdP, являющиеся субстратом для системы цитохрома-P450, перечислены в табл. 4.
Считается, что использование комбинаций препаратов, пролонгирующих интервал QT, может увеличить риск развития TdP, хотя результаты исследований, посвященных данному вопросу, весьма противоречивы [39–42]. Известно, что одновременное применение нескольких препаратов, продлевающих интервал QТ, является относительно распространенным явлением. Так, ретроспективное когортное исследование L.H. Curtis et al. [39] показало, что из 1,1 млн пациентов с выписанным рецептом на QT-пролонгирующий препарат 9,4% получили рецепт на второй препарат, также продлевающий интервал QT или ухудшающий метаболизм QT-удлиняющего ЛС. А в исследовании K.Y. Tay et al. [40] обнаружено, что 15% рецептов, выписанных в отделении неотложной помощи, включили ЛС, удлиняющие интервал QTс, при этом около 10% из них включили ≥2 препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QTс.
J.E. Tisdale et al. [29], проанализировав данные пациентов отделений интенсивной терапии, получавших ≥2 ЛС, удлиняющих интервал QTc, установили, что ОШ развития TdP у таких пациентов по сравнению с лицами, не получавшими терапии QT-удлиняющим ЛС, было равно 2,6 (95% ДИ – 1,9–5,6; р=0,02). Однако данных, свидетельствующих о том, что использование комбинации препаратов, удлиняющих интервал QTс или увеличивающих риск развития TdP, сопровождалось более высоким риском развития удлинения QTс/TdP по сравнению с монотерапией, получить не удалось [10]. В обзоре литературы [41] было показано, что назначение нескольких препаратов антипсихотического спектра не сопровождалось удлинением интервала QTc. В популяционном когортном исследовании M.N. Niemeijer et al. [42], в котором участвовали 13 тыс. пациентов, обнаружено, что добавление к первоначальной терапии второго или третьего препарата, продлевающего интервал QTc, оказало очень небольшое дополнительное удлиняющее влияние на него.
Опубликованные в литературе данные свидетельствуют о том, что у части пациентов с лекарственно-индуцированной TdP имелась генетическая предрасположенность [43, 44]. К настоящему времени выявлено 15 специфических генетических дефектов, лежащих в основе синдрома врожденного удлинения интервала QT [43]. Мутации генов, которые предрасполагают к развитию врожденного синдрома удлинения интервала QT, были обнаружены у 10–15% пациентов, перенесших TdP, индуцированную ЛС [44].
Профилактика лекарственно-обусловленных TdР
Риск развития лекарственно-обусловленной TdP может быть предупрежден путем выявления и минимизации влияния факторов риска, ассоциированных с развитием TdP [45]. При этом необходимо [10]:
1. Trinkley K.E., Page II R.L., Lien H., et al. QT interval prolongation and the risk of torsades de pointes: essentials for clinicians. Curr Med Res Opin. 2013;29:1719–26. Doi: 10.1185/03007995.2013.840568.
2. Schwartz P.J., Woosley R.L. Predicting the unpredictable: drug-induced QT prolongation and torsades de pointes. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1639–50. Doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.063.
3. Остроумова О.Д. Удлинение интервала QT. РМЖ. 2001;18:750–54.
4. Woosley R.L., Heise C.W., Gallo T., et al. CredibleMeds. Avaiable from URL: https://crediblemeds.org/
5. Yap Y.G., Camm A.J. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart. 2003;89(11):1363–13. Doi: 10.1136/heart.89.11.1363.
6. Darpo B. Spectrum of drugs prolonging QT interval and the incidence of torsades de pointes. Eur Heart J. 2001;3(K):K70–80. Doi: 10.1016/S1520-765X.
7. Astrom-Lilja C., Odeberg J.M., Ekman E., et al. Drug-induced torsades de pointes: a review of the Swedish pharmacovigilance data-base. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;17:587–92. Doi: 10.1002/pds.1607.
8. Sarganas G., Garbe E., Klimpel A., et al. Epidemiology of symptomatic drug-induced long QT syndrome and torsade de pointes in Germany. Europace. 2014;6:101–8. Doi:10.1093/europace/eut214.
9. Molokhia M., Pathak A., Lapeyre-Mestre M., et al. Case ascertainment and estimated incidence of drug-induced long-QT syndrome: study in Southwest France. Br J Clin Pharmacol. 2008;66:386–95. Doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03229.x.
10. Tisdale J.E., Miller D.A. Drug-induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. USA: American Society of Health-System Pharmacists. 2005. 870 p.
11. Tisdale J.E., Wroblewski H.A., Overholser B.R., et al. Prevalence of QT-interval prolongation in patients admitted to cardiac care units and frequency of subsequent administration of QT-interval prolonging drugs. Drug Saf. 2012;35:459–70. Doi: 10.2165/11598160-000000000-00000.
12. Hoogstraaten E., Rijkenberg S., van der Voort P.H.J. Corrected QT-interval prolongation and variability in intensive care patients. J Crit Care. 2014;29:835–39. Doi: 10.1016/j.jcrc.2014.05.005.
13. Pickham D., Helfenbein E., Shinn J.A., et al. High prevalence of corrected QT interval prolongation in acutely ill patients is associated with mortality: results of the QT in Practice (QTIP) study. Crit Care Med. 2012;40:394–99. Doi: 10.1097/CCM.0b013e318232db4a.
14. Straus S.M., Bleumink G.S., Dieleman J.P., et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Arch Intern Med. 2004;164:1293–97. Doi: 10.1001 / archinte.164.12.1293.
15. Ray W.A., Chung C.P., Murray K.T., et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med. 2009;360:225–35. Doi: 10.1056/NEJMoa0806994.
16. Jones M.E., Campbell G., Patel D., et al. Risk of mortality (including sudden cardiac death) and major cardiovascular events in users of olanzapine and other antipsychotics: a study with the General Practice Research Database. Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2013;2013:647476. Doi: 10.1155/2013/647476.
17. Weeke P., Jensen A., Folke F., et al. Antipsychotics and associated risk of out-of-hospital cardiac arrest. Clin Pharmacol Ther. 2014;96:490–97. Doi: 10.1038/clpt.2011.368.
18. Wu C.S., Tsai Y.T., Tsai H.J. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: a nation-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc. 2015;4:e001568. Doi: 10.1161/JAHA.114.001568.
19. Salvo F., Pariente A., Shakir S., et al. Sudden cardiac and sudden unexected death related to antipsychotics: a meta-analysis of observational studies. Clin Pharmacol Ther. 2016;99:306–14. Doi: 10.1002/cpt.250.
20. Cheng J.Y., Nie X.Y., Chen X.M., et al. The role of macrolide antibiotics in increasing cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2015;66:2173–84. Doi: 10.1016/j.jacc.2015.09.029.
21. Ray W.A., Murray K.T., Meredith S., et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med. 2004;351:1089–96. Doi:10.1056 / NEJMoa040582.
22. Rao G.A., Mann J.R., Shoaibi A., et al. Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death. Am Fam Med. 2014;12:121–27. Doi: 10.1370 / afm.1601.
23. Schembri S., Williamson P.A., Short P.M., et al. Cardiovascular events after clarithromycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospective cohort studies. BMJ. 2013;346:f1235. Doi: 10.1136/bmj.f1235.
24. Alkan Y., Haefeli W.E., Burhenne J., et al. Voriconazole-induced QT interval prolongation and ventricular tachycardia: a nonconcentration-dependent adverse effect. Clin Infect Dis. 2004;39:e49–52. Doi: 10.1086/423275.
25. Zeltser D., Justo D., Halkin A., et al. Torsade de pointes due to noncardiac drugs: most patients have easily identifiable risk factors. Medicine. 2003;82:282–90. Doi:0.1097/01.md.0000085057.63483.9b.
26. Moss A.J., Schwartz P.J., Crampton R.S., et al. The long QT syndrome. Prospective longitudinal study of 328 families. Circulation. 1991;84:1136–44.
27. US Department of Health and Human Services (DHHS), Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research *CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for industry. E14 clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for nonantiarrhythmic drugs. Rockville, MD: DHHS. 2005.
28. Pratt C.M., Al-Khalidi H.R., Brum J.M., et al. Cumulative experience of azimilide-associated torsades de pointes ventricular tachycardia in the 19 clinical studies comprising the azimilide database. J Am Coll Cardiol. 2006;48:471–77.
29. Tisdale J.E., Jaynes H.A., Kingery J.R., et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:479–87. Doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.
31. Hreiche R., Morissette P., Turgeon J. Drug-induced long QT syndrome in women: review of current evidence and remaining gaps. Gend Med. 2008;5:124–35. Doi: 10.1016/j.genm.2008.05.005.
32. Ebert S.N., Liu X-K, Woosley R.L. Female gender as a risk factor for drug-induced cardiac arrhythmias: evaluation of clinical and experimental evidence. J Wornens Health. 1998;7:547–57. Doi: 10.1089/jwh.1998.7.547.
34. Makkar R.R., Fromm B.S., Steinman R.T., et al. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA. 1993;270:2590–97. Doi:10.1001/jama.1993.03510210076031.
36. Gowda R.M., Khan I.A., Punukollu G., et al. Female preponderance in ibutilide-induced torsade de pointes. Int J Cardiol. 2004;95:219–22. Doi:10.1016/j.ijcard.2003.04.034.
37. Roden D., Woosley R., Primm R. Incidence and clinical features of the quinidine-associated long-QT syndrome: implications for patient care. Am Heart J. 1986;111:1088–93. Doi:10.1016/0002-8703(86)90010-4.
38. Woosley R.L., Chen Y., Freiman J.P., et al. Mechanisms of the cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA. 1993;269:1532–36. Doi: 10.1001 / jama.1993.03500120070028.
39. Curtis L.H., Ostbye T., Sendersky V., et al. Prescription of QT-prolonging drugs in a cohort of about 5 million outpatients. Am J Med. 2003;114:135–41. Doi: 10.1016/S0002-9343 (02)01455-9.
40. Tay K.Y., Ewald M.B., Bourgeois F.T. Use of QT-prolonging medications in US emergency departments, 1995-2009. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014;23:9–17. Doi: 10.1002/pds.3455.
41. Takeuchi H., Suzuki T., Remington G., et al. Antipsychotic polypharmacy and corrected QT interval: a systematic review. Can J Psychiatr. 2015;60:215–22. Doi: 10.1177/070674371506000503.
42. Niemeijer M.N., van den Berg M.E., Franco O.H.,et al. Drugs and ventricular repolarization in a general population: the Rotterdam Study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015;24:1036–41. Doi: 10.1016/j.hrthm.2015.07.011.
43. Nakano Y., Shimizu W. Genetics of long-QT syndrome. J Hum Genet. 2016;61:51–5. Doi: 10.1038/jhg.2015.74.
44. Yang P., Kanki H., Drolet B., et al. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes. Circulation. 2002;105:1943–48. Doi:10.1161/01.CIR.0000014448.19052.4C.
45. Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT: распространенность, факторы риска, лечение и профилактика. Consilium medicum. 2019;5:62–67.